Nature子刊:全基因組解析兒童惡性腫瘤
日期:2013-01-22 09:23:46
一項針對兒童神經母細胞瘤的廣泛基因組研究,為治療最具侵襲力形式的這一疾病增加了挑戰。與預期相反,科學家們發現了相對較少的頻發基因突變(recurrent mutation),研究人員通常基于這些突變來確定神經母細胞瘤治療的新靶點。現在,研究人員轉而將焦點放在了神經母細胞瘤響應藥物和其他因子的進化機制上。
“這項研究強調了一個事實,即腫瘤細胞往往隨時間迅速改變,因此為了更有效地治療這一侵襲性的癌癥,需要將神經母細胞瘤的動態特性考慮在內,”研究的領導者、費城兒童醫院(CHOP)兒童癌癥研究中心主任John M. Maris說。
神經母細胞瘤是一種常見于兒童胸腹部的外周神經系統惡性實體瘤。它占所有兒童癌癥總數的7%,卻導致了10-15%的兒童癌癥相關死亡。神經母細胞瘤相當的復雜,大量的基因改變可以引起這一疾病。
在這篇發表在《自然遺傳學》(Nature Genetics)雜志上的論文中,研究人員對兒童膠質母細胞瘤開展了有史以來最大的基因組研究,對240名高危神經母細胞瘤患兒的DNA進行了分析。結合全外顯子組測序、全基因組測序和轉錄組測序,研究比較了來自同一患者腫瘤和正常細胞的DNA。
費城兒童醫院和其他中心的研究以往曾發現一些神經母細胞瘤致病突變,例如ALK基因突變。對于攜帶這一突變的患者亞群,腫瘤學家們可針對他們的遺傳圖譜提供有效治療。
“幾年前,我們認為我們可以通過測序個別神經母細胞瘤患者的基因組,檢測他們特異性的致癌突變,隨后從治療程序中做出選擇,” Maris說。腫瘤學研究人員設計研究對大群高危神經母細胞瘤患者進行基因組分析,目的在于制定出有限數量的治療策略。這種方法代表朝著個體化神經母細胞瘤治療邁出的重要一步。
然而,在研究人員證實研究中大約10%的神經母細胞瘤患者具有ALK突變的同時,發現了一些其他的基因各自占個位數百分比,在體細胞中只有相對較少的頻發突變。“頻發突變的相對匱乏向只通過DNA測序即可確定每位患者的藥物靶點這一觀點提出了挑戰,”作者們寫道。
缺乏頻繁改變的、驅動高風險神經母細胞瘤的癌基因,作者們認為大多數這樣的情況有可能是因其他改變所致:如腫瘤演化過程中的罕見胚系突變、拷貝數變異和表觀遺傳修飾。
Maris 說:“個體化治療遠比我們預想的更為復雜。盡管在治療攜帶ALK突變的腫瘤患者中取得了一些成功,這一研究表明,我們必須以不同的方式來思考如何利用基因組學確定治療。” Maris補充說,神經母細胞瘤患者或許需要轉向功能基因組學,了解哪些腫瘤將會或不會對治療產生反應。在遺傳內容不變的癌細胞靜態圖譜之外,還需設計干預應對神經細胞發育過程中演變的動態腫瘤細胞。
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