來自Weill Cornell醫學院的科學家們在新研究中證實：三陰性乳腺癌細胞利用一種分子開關生長出了變形蟲樣的前突，幫助離開原發腫瘤，實現了全身轉移。這些研究發現發表在《癌細胞》（Cancer Cell）雜志上，為開發出治療癌癥擴散的藥物提供了一條新途徑。

“轉移可以是致命性的，我們的研究為阻止這一侵襲性乳腺癌的擴散指出了潛在的靶向治療，”該研究的資深研究員、Weill Cornell醫學院Lehman Brothers肺癌實驗室主任、細胞與發育生物學副教授Vivek Mittal博士說。

研究人員表示，如果這樣的藥物得到開發，它們或許是首批特異治療腫瘤擴散患者體內癌癥轉移的藥物。它們也將會是第一類旨在修復一種對癌癥擴散至關重要的microRNA (miRNA)功能的藥物。Mittal博士說，盡管研究人員已在包括乳腺癌在內的許多腫瘤類型中，發現不同的miRNA“標記”。對于它們在癌癥轉移的稍后期步驟中所起的特異作用還不是很清楚。

在這項研究中，研究人員著手鑒別了一種影響轉移但不影響原發性腫瘤生長的miRNA，并解析了它的基本分子機制以及對抗轉移性乳腺癌的治療潛力。他們發現，這種被稱作miR-708的miRNA在三陰性乳腺癌中受到抑制。他們證實miR-708充當了一種轉移性腫瘤抑制子，當恢復其功能時，腫瘤無法擴散或是形成致命性的巨大轉移灶（macrometastase）。

沉默的miRNA抑制分子可以重新開啟

三陰性乳腺癌占所有的乳腺癌亞型的15-25%，因高復發率和轉移擴散其具有最壞的結局。這正是該研究小組選擇研究三陰性乳腺癌擴散中miRNAs所起作用的原因。這種癌癥被命名為“三陰”，是因為它的腫瘤細胞不表達雌激素和孕激素兩種激素的受體或HER2/neu生長因子受體，這三種受體構成了當前靶向性乳腺癌治療的基礎。

利用全基因組miRNA測序，Mittal博士及其研究小組發現人類三陰性乳腺癌樣本中的miR-708表達顯著下調。在實驗室細胞和動物研究中，研究人員確定了miR-708的正常功能是抑制定位在細胞內質網膜（儲存鈣的細胞器）上的蛋白質neuronatin。Neuronatin幫助控制了離開細胞器的鈣量。

Mittal 博士說：“是鈣為癌細胞提供了腿腳，幫助它們脫離腫瘤。因此miR-708通過阻止neuronatin，充當了一種轉移抑制子。如果miR-708自身受到抑制，neuronatin蛋白生成就會隨之增高，使得更多的鈣離開內質網，激活一連串基因，開啟轉移信號導致轉移。”

研究人員發現利用脂肪泡遞送合成miR-708，可以阻斷小鼠肺臟中三陰性乳腺癌細胞的轉移性生長。這使得miR-708成為了對抗轉移性乳腺癌的一種有希望的治療。研究人員還發現，多梳抑制復合體（polycomb repressive complex）蛋白負責沉默miR-708。這些蛋白質改變了DNA包裝的方式從而導致了基因表觀遺傳沉默。

Mittal博士補充說，研究結果表明，目前正在淋巴瘤癌細胞中測試的藥劑也可能有助于恢復三陰性乳腺癌中的miR-708。這些藥物旨在抑制組蛋白賴氨酸N-甲基轉移酶EZH2，這一直接沉默miR-708的多梳家族成員。

Mittal 博士說：“令人興奮的是，現在有一些藥物可以關閉對這些關鍵性基因的沉默。研究發現有一種方法或許可以阻止侵襲性乳腺癌的擴散，這一當前唯一能夠控制三陰性乳腺癌，挽救生命的方法非常的有前景。”

論文的共同作者、Weill Cornell醫學院醫學教授Linda Vahdat博士說：“這些研究結果是極好的。它不僅為我們提供了一條途徑在短期內治療轉移性三陰性乳腺癌，還為我們提供了一個長期阻止轉移的線路圖。我們急于將其應用到臨床，并正在為盡可能快地實現這一目標而努力。”