Nature子刊解析表觀遺傳微調開關
日期:2013-01-10 09:45:22
表觀遺傳學(Epigenetics)是一門研究基因的核苷酸序列不發生改變的情況下,基因表達活性可遺傳變化的科學。從干細胞分化、代謝調控到癌細胞生長,表觀遺傳在生命的每個方面都發揮著至關重要的作用。
組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)是一類蛋白酶,對染色體的結構修飾和基因表達調控發揮著重要的作用。一般情況下,組蛋白的乙酰化有利于DNA與組蛋白八聚體的解離,核小體結構松弛,從而使各種轉錄因子和協同轉錄因子能與DNA結合位點特異性結合,激活基因的轉錄。在細胞核內,組蛋白乙酰化與組蛋白去乙酰化過程處于動態平衡,并由組蛋白乙酰化轉移酶(histone acetyltransferase, HAT)和HDAC共同調控。HAT將乙酰輔酶A的乙酰基轉移到組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上,HDAC使組蛋白去乙酰化,與帶負電荷的DNA緊密結合,染色質致密卷曲,基因的轉錄受到抑制。這些表觀遺傳因子充當著基因表達的微調開關。
來自賓夕法尼亞大學Perelman醫學院糖尿病、肥胖和代謝研究所主任Mitchell A. Lazar博士領導的一個研究小組,多年來一直致力于研究HDAC3。在這項新研究中,他們發現HDAC3與另一種蛋白的特異區域發生互作是HDAC3酶活性的必要條件,他們將這一特殊區域命名為去乙酰化酶激活結構域(Deacetylase Activating Domain,DAD)。發現這一“螺母和螺栓”對于個體基因組的表觀遺傳調控作用,對于癌癥和神經疾病治療具有重要意義。
研究小組證實這種DAD只存在于兩種核受體輔助抑制因子NCoR1和NCOR2中,這兩種因子可以輔助細胞核中的受體蛋白下調基因的表達。
研究小組還證實,NCOR1和NCOR2的DAD發生突變的小鼠無法檢測到HDAC3酶活性,盡管HDAC3蛋白水平正常。他們將這些研究結果發布在本周的《自然結構和分子生物學》(Nature Structural & Molecular Biology)雜志上。
HDAC3對于正常小鼠發育及組織特異性功能至關重要。在細胞培養物研究中,HDAC3自身具有極小的酶活性,與DAD穩定結合時它才會獲得使組蛋白去乙酰化的功能。
Lazar 說:“我們開發了一種獨特的小鼠模型,可以直接檢測HDAC是否絕對需要NCOR1和/或NCOR2才能激活。答案是肯定的。”研究結果清楚地表明,盡管小鼠模型中HDAC3的組織水平是正常的,在轉基因小鼠的胚胎和各種組織中均無法檢測到酶活性。
令人驚訝地是,這些轉基因小鼠存活到了成年,而在出生前遺傳缺失HDAC3對于小鼠是致命的。這表明HDAC3可能具有一種非去乙酰化功能,Lazar說:“這有可能具有重要的意義,因為當前在臨床上HDAC抑制劑被用于治療癌癥,治療神經系統疾病和其他疾病的HDAC抑制劑也再臨床開發中。我們正致力在實驗室將之分門別類。”
上一篇: 從基因組背后尋找疾病的根源
下一篇: Science:酵母“媽媽”的犧牲精神