Nature新文章:靶向“上癮”的腫瘤
日期:2013-01-10 09:44:17
美國和瑞士的研究人員在新研究中發現:對抗癌藥物vemurafenib(商品名為Zelboraf)產生耐藥的黑色素瘤,同時對該藥上癮,這一發現或許對于晚期黑色素瘤患者具有重要的意義。
來自加州大學舊金山分校(UCSF)、美國諾華生物醫學研究所(NIBR)和蘇黎世大學醫院的研究人員組成的一個研究小組,發現了黑色素瘤細胞對vemurafenib產生抗藥性,同時又對該藥上癮的機制。研究結果表明,黑色素瘤細胞邪惡地利用了vemurafenib來刺激急進性、致命性、耐藥腫瘤生長。
這一研究發現發布在本周的《自然》(Nature)雜志上,研究小組基于這一基礎研究發現,證實調整藥物的劑量,采用一種斷斷續續的治療程序可以延長黑色素瘤小鼠的生命。
“值得注意的是,間歇性服用vemurafenib延長了耐藥性黑色素瘤小鼠的生命,”論文的主要研究員、加州大學舊金山分校Helen Dille家庭綜合癌癥中心癌癥生物學教授Martin McMahon博士說。
因此采用一種類似的方法有可能能夠擴大藥物對于患者的效應,這一想法還有待臨床試驗測試證實。
黑色素瘤:一種致命性皮膚癌類型
黑色素瘤是一種最具侵襲性的皮膚癌,僅在2012年,美國的新增確診病例據估計就有76,250人。根據美國國家癌癥研究所統計,去年有9,180人死于此病。
像其他所有的癌癥一樣,黑色素瘤是由于機體內的正常細胞累積突變,經歷轉換,導致異常生長和轉移所致。在黑色素瘤中一種最常見的突變發生于BRAF基因,超過一半的黑色素瘤患者均表達突變BRAF。
2011年,美國食品和藥物管理局(FDA)批準將vemurafenib用于治療攜帶BRAF突變的晚期黑色素瘤患者,此前的臨床試驗結果顯示當服用該藥時,此類患者的生存顯著增高。然而,該藥的療效無法一直持續下去,雖然初期腫瘤可能會縮小,大部分服用vemurafenib的患者最終會復發,形成一種致命性的、耐藥性形式的黑色素瘤。
在實驗室中,研究人員在小鼠身上觀察到了相同的現象。將極少黑色素瘤移植到小鼠體內,腫瘤最初會對藥物產生反應而縮小,但最終小鼠會喪失對藥物的反應,腫瘤以一種耐藥形式再度出現。
針對耐藥機制
利用這樣的實驗室模型,UCSF和NIBR研究小組確定了耐藥的機制。他們發現當黑色素瘤經受vemurafenib治療時,它們通過生成更多的BRAF蛋白對藥物產生了耐受——BRAF正是藥物自身的靶點。
間歇性給藥的想法就是直接來自于這一認識。Das Thakur和同事們認為,如果黑色素瘤在抵抗vemurafenib抗癌效應的同時也對該藥上癮,那么當去除vemurafenib時,耐藥性腫瘤或許就會縮小。他們觀察到的結果證實確是如此。
研究小組發現,當他們對復發性、耐藥性腫瘤小鼠停止給藥時,腫瘤再度縮小。并且,在大約100天內連續給予vemurafenib治療的小鼠均死于耐藥,而所有接受間歇性藥物治療的小鼠生存均超過了100天。
McMahon 說:“Vemurafenib根本性地改變了一種表達突變BRAF的特異黑色素瘤亞型的治療,但由于形成耐藥,它的長期療效被削弱。通過探尋了解耐藥機制,我們也發現了一種通過間歇性給藥增進持久性藥物反應的新方法。”
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