50年前科學(xué)家們第一次提出了關(guān)于蛋白質(zhì)折疊的問(wèn)題，尋求這一問(wèn)題的答案使得研究人員開創(chuàng)出一個(gè)完全獨(dú)立的研究領(lǐng)域，推動(dòng)超級(jí)計(jì)算機(jī)、新材料和藥物發(fā)現(xiàn)取得重大的進(jìn)展，幫助我們認(rèn)識(shí)了生命的基本過(guò)程，包括所謂的“蛋白質(zhì)折疊疾病”如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥和II型糖尿病等。

在11月23日《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表的一篇綜述文章中，美國(guó)紐約州立石溪大學(xué)的研究人員回顧了“蛋白質(zhì)折疊”這一50年謎題所取得的進(jìn)展。石溪大學(xué)Louis和Beatrice Laufer物理和定量生物學(xué)中心的Ken Dill和Justin MacCallum描述了科研人員團(tuán)體是如何應(yīng)對(duì)那時(shí)沒(méi)有明顯回報(bào)、非常基礎(chǔ)科學(xué)性的一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)性問(wèn)題的。

研究人員在這篇題為“The Protein Folding Problem, 50 Years On”論文中寫道：“蛋白質(zhì)折疊是一種典型的基礎(chǔ)科學(xué)。一直以來(lái)沒(méi)有特定的商業(yè)目標(biāo)，然而其附帶收益是廣泛且深遠(yuǎn)的。

“我們知道蛋白質(zhì)折疊快速是因?yàn)殡S意的熱運(yùn)動(dòng)引起的構(gòu)象改變會(huì)導(dǎo)致朝著天然結(jié)構(gòu)能量下滑。折疊在整體上被描述成一個(gè)漏斗樣的圖像。有了已知結(jié)構(gòu)大型蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)（Protein Data Bank），預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)比早期認(rèn)為可能的更為成功。半個(gè)世紀(jì)前一開始提出的三個(gè)基本科學(xué)問(wèn)題現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展成為了一個(gè)完全獨(dú)立的蛋白質(zhì)物理科學(xué)研究領(lǐng)域。

1962年Max Perutz和John Kendrew因確定球狀蛋白結(jié)構(gòu)的開創(chuàng)性工作被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，今年是50周年紀(jì)念。他們的研究工作為結(jié)構(gòu)生物學(xué)奠定了基礎(chǔ)，也向人們提出了如何借助物理原理來(lái)解釋蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的問(wèn)題。結(jié)構(gòu)生物學(xué)是指根據(jù)蛋白質(zhì)和其他生物分子的結(jié)構(gòu)來(lái)闡明分子水平生物學(xué)機(jī)制。

從Perutz和Kendrew發(fā)現(xiàn)兩種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)以來(lái)，有近8萬(wàn)種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)被揭示。當(dāng)Perutz和Kendrew無(wú)法弄懂蛋白質(zhì)分子折疊結(jié)構(gòu)與它的序列之間的關(guān)系時(shí)便出現(xiàn)了蛋白質(zhì)折疊“問(wèn)題”。從此，科學(xué)家們對(duì)了解蛋白質(zhì)折疊的“密碼”抱著極大的興趣：到底一串給定的氨基酸是如何形成蛋白質(zhì)特異的球狀（“天然”）結(jié)構(gòu)的呢？

蛋白質(zhì)是生物細(xì)胞中執(zhí)行基本功能的分子——例如轉(zhuǎn)換食物促進(jìn)生長(zhǎng)，修復(fù)DNA分子和受損細(xì)胞部件，實(shí)現(xiàn)肌肉運(yùn)動(dòng)，轉(zhuǎn)導(dǎo)大腦信號(hào)以及眼中光線。人類有大約有2萬(wàn)種不同的蛋白質(zhì)分子類型。每種蛋白執(zhí)行一種不同的功能。蛋白質(zhì)完成這樣一系列強(qiáng)有力化學(xué)功能的能力源自一種特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)和功能準(zhǔn)則，即每種蛋白質(zhì)的折疊。蛋白質(zhì)是像珍珠項(xiàng)鏈一樣的微型的珠串，這些珠狀的組件就是氨基酸。氨基酸有20種不同的類型。蛋白質(zhì)折疊的原理就是將不同的氨基酸序列串在一起使得不同的蛋白質(zhì)分子以非常特異但又各不相同的方式形成球狀，導(dǎo)致了它們極為不同的功能。

蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題是三個(gè)互相關(guān)聯(lián)的謎題：什么是折疊密碼？蛋白質(zhì)如何在幾分之一秒內(nèi)從細(xì)胞中找到一種天然結(jié)構(gòu)（一個(gè)大海撈針的問(wèn)題）？以及我們可以開發(fā)出一種計(jì)算機(jī)方法發(fā)現(xiàn)來(lái)自大量現(xiàn)在已知的氨基酸序列的蛋白質(zhì)新結(jié)構(gòu)嗎？

Laufer 中心主任和物理化學(xué)著名教授Dill 以及Laufer中心初級(jí)研究員MacCallum描述了所有三個(gè)方面取得的巨大進(jìn)步。他們?cè)斒隽诉@一工作取得的一些重要的附帶回報(bào)，這在那時(shí)是完全沒(méi)有預(yù)料到的，包括開發(fā)IBM Blue Gene計(jì)算機(jī)和分布式網(wǎng)格計(jì)算（distributed-grid computing）等發(fā)現(xiàn)新藥物的計(jì)算機(jī)技術(shù)，更深入地了解了生物學(xué)的分子機(jī)制，深入了解了蛋白質(zhì)原子間相互作用，以及一種新型的非常有前景的多聚物材料“折疊體”（foldamers）。

Dill和MacCallum認(rèn)為起初一個(gè)令人注目的基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題現(xiàn)在變成了一個(gè)完整的理論和實(shí)驗(yàn)方法領(lǐng)域，許多的問(wèn)題現(xiàn)在只獲得了少數(shù)的答案，卻生成了更多的問(wèn)題。