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Science聚焦神秘的多糖

日期:2012-10-23 08:18:40

細(xì)胞表面和蛋白上的多糖具有許多關(guān)鍵性作用,但人們對多糖的了解并不多。如果細(xì)胞生物學(xué)家想要研究癌癥,將有許多傳統(tǒng)方式可供選擇,例如DNA測序、蛋白功能分析、基因敲除、甚至合成相應(yīng)藥物等等。如果研究多糖也這么簡單就好了。

 

多糖或稱碳水化合物是一種主要的生物分子,被認(rèn)為與核酸、蛋白和脂類同樣重要。幾乎所有細(xì)胞的外表面都存在多糖,這些多糖能夠介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與微生物之間的通訊和相互作用。多糖也存在于許多蛋白上,幫助蛋白形成三維結(jié)構(gòu)并結(jié)合其目標(biāo)分子。科學(xué)家們能夠通過多種工具系統(tǒng)化地研究DNA和蛋白,但他們卻沒有類似的工具來研究多糖,這也使得多糖成為被了解得最少的生物分子之一。

 

在這樣艱難的條件下,近年來“糖科學(xué)的進(jìn)展也相當(dāng)不錯”威斯康辛大學(xué)的化學(xué)家Laura Kiessling說。這是由于越來越多的研究者意識到多糖的重要性,大量的人才涌入這一領(lǐng)域,她認(rèn)為“時機(jī)已經(jīng)成熟”。這也是美國國家科學(xué)院國家研究委員會NRC得出的結(jié)論,NRC在八月的一份報告中督促相關(guān)機(jī)構(gòu)將資金集中投入到未來十年的多糖研究工具開發(fā)上,就像美國能源部和國立衛(wèi)生研究院對DNA測序及分析技術(shù)的支持那樣。

 

如果科學(xué)家們能夠掌握糖類的分子信息,將對疫苗研發(fā)和生物燃料等領(lǐng)域造成重要影響。主持這項(xiàng)NRC研究的化學(xué)家David Walt說,如果沒有相應(yīng)的研究技術(shù),糖科學(xué)的研究就只能局限于一些具有特殊條件的實(shí)驗(yàn)室。

 

多糖研究的復(fù)雜之處在于,其構(gòu)成方式與其他生物分子不同。核酸和蛋白質(zhì)都是由其組成單元以相同的化學(xué)鍵連接起來的。一旦掌握了生成和破壞這些化學(xué)鍵的技術(shù),就能夠合成核酸和蛋白質(zhì)。但多糖沒這么簡單,多種酶通過不同的化學(xué)鍵將十個以上的糖單元連接在一起,這才組成了一個多糖。多糖主要有五個家族,其中包括大量的不同分支和鏈狀結(jié)構(gòu)。多糖的結(jié)構(gòu)不完全由相關(guān)酶的基因決定,還受到不同細(xì)胞中酶濃度的影響,依賴于遺傳學(xué)與局部環(huán)境的相互作用。

 

這樣的多樣性成為了多糖研究的阻礙。生物學(xué)家通常利用結(jié)晶來獲取蛋白結(jié)構(gòu),用X射線來定位氨基酸。然而,由于絕大多數(shù)蛋白都帶有多糖,而同一蛋白上的多糖往往不同,人們很難獲得一致的晶體結(jié)構(gòu)。所以結(jié)構(gòu)生物學(xué)家一般會去除多糖,舍棄了部分信息。由于昆蟲蛋白上的多糖較為一致,現(xiàn)在研究人員選擇在昆蟲中研究糖蛋白,以便更好的保留多糖組分。

 

一項(xiàng)AIDS病毒研究展示了糖蛋白研究的重要性。去年,斯克里普斯研究所的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Ian Wilson及其同事在Science上發(fā)表了文章,他們使昆蟲細(xì)胞表達(dá)HIV衣殼蛋白gp120的關(guān)鍵部分,保留了蛋白上的多糖,并由此得到了兩個高效HIV抗體的X射線晶體結(jié)構(gòu)。研究顯示,最有效的抗體結(jié)合高度保守的多糖,同時穿透多糖與其下的蛋白結(jié)合。

 

此外,科學(xué)家們正在慢慢開始合成復(fù)雜的多糖,在一年兩次的American Chemical Society八月會議中哥倫比亞大學(xué)的有機(jī)化學(xué)家Samuel Danishefsky介紹了他合成腫瘤細(xì)胞相關(guān)多糖的策略,他將合成的多糖用于刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生應(yīng)答。

 

隨著糖科學(xué)領(lǐng)域取得越來越多的進(jìn)展,Walt等人指出現(xiàn)在重點(diǎn)是讓其他研究團(tuán)隊(duì)也能夠快速達(dá)到研究前沿。“糖科學(xué)領(lǐng)域急需分子生物學(xué)那樣的革新技術(shù),”Walt說。

 

NRC為促進(jìn)多糖研究領(lǐng)域的“甜蜜革命”提出了建議,呼吁美國聯(lián)邦機(jī)構(gòu)資助多糖成像、測序、合成等科研項(xiàng)目。Walt等人還呼吁建立哺乳動物、植物和微生物多糖的集中數(shù)據(jù)庫,類似Protein Data BankGenBank那樣。如果各大機(jī)構(gòu)能夠切實(shí)把資金集中在糖科學(xué)領(lǐng)域,也許科學(xué)家們在十年內(nèi)就能發(fā)布人類的糖組項(xiàng)目,為人們揭開糖類的秘密。

 

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