PNAS:乳腺癌轉移之謎
日期:2012-09-12 08:01:53
乳腺癌轉移或擴散至全身的第一步是癌細胞侵入連接乳腺與周圍淋巴結的淋巴管,而乳腺癌致死的主要原因就是癌轉移。然而,人們還并不了解怎樣對這一過程進行干預才能延長乳腺癌患者的壽命。Johns Hopkins大學的研究者們在乳腺癌小鼠模型中發現,癌細胞在低氧環境下生存的關鍵蛋白會促使癌細胞進入淋巴系統,該文章提前發表在九月十日Proceedings of the National Academy of Sciences的網絡版上。
與所有實體瘤癌癥一樣,乳腺癌細胞生長得非常密集并最終會導致細胞缺氧。為了生存,癌細胞會激活缺氧誘導因子HIF-1來誘發心血管形成。“我們已知HIF-1水平升高與腫瘤血管增多以及患者死亡率高有關,”Johns Hopkins大學細胞工程研究所的醫學教授Gregg Semenza博士說。“而現在我們發現HIF-1的活性會直接導致乳腺癌細胞擴散進入淋巴管。”
研究人員給小鼠注入人類乳腺癌細胞,如果不進行干預,這些癌細胞就會形成腫瘤并擴散至肺部。此前,研究團隊發現干擾小鼠的HIF-1能夠減少原發性腫瘤的形成并且防止癌細胞通過血管擴散至肺部。“因此我們很自然地想到阻斷HIF-1可能也會影響癌細胞的淋巴結轉移,”他說。
他們下調了人類乳腺癌細胞中的HIF-1蛋白水平,再將其注入到小鼠體內,隨后在24天后檢測這些小鼠的淋巴結是否存在擴散的人類乳腺癌細胞。研究顯示,癌細胞HIF-1水平低的小鼠淋巴結中乳腺癌細胞比對照組減少了76%,說明HIF-1蛋白參與了乳腺癌細胞擴散進入淋巴結的過程。
Semenza的研究團隊將人類乳腺癌細胞暴露在低氧環境下,檢測涉及淋巴管生長的哪些基因與HIF-1有關,以便更好的了解HIF-1的作用機制。他們發現在缺氧情況下,血小板源生長因子PDGF-B基因的活性增加到了通常的5倍。而細胞實驗也證實,HIF-1蛋白的確能夠與PDGF-B基因結合并開打開該基因。研究人員進一步對PDGF-B基因的作用機制進行研究,發現乳腺癌細胞生成的PDGF-B is pumped out of the cell并且刺激淋巴管生長。
用阻斷HIF-1活性的地高辛或者抗癌藥物imatinib治療小鼠,可以使腫瘤減小78%且淋巴結癌轉移減少94%。不過研究人員強調,還需要進行更多的研究工作才能最終決定這些藥物是否能夠有效治療乳腺癌患者。
“我們對于這些結果感到非常興奮,我們首次發現了HIF蛋白直接參與了乳腺癌細胞的淋巴結轉移,”Semenza說。“并且為靶標HIF-1或PDGF-B的乳腺癌臨床治療方案提供了實驗支持。”今年晚些時候,Johns Hopkins大學腫瘤中心將會展開地高辛治療乳腺癌患者的研究。
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