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Nature重大突破:首個嗅覺恢復的基因治療

日期:2012-09-04 07:33:12

一項由美國國立衛生研究院資助的研究項目,第一次通過基因治療恢復了小鼠的嗅覺,這是這一領域取得的重大突破,將為一種先天性人類遺傳疾病的治療提出新的解決方案,這項由美國NIH四大部分:NIDCD,NIDDK,NICHD,NEI資助完成的研究成果公布在92Nature Medicine雜志上。

 

“這些結果將會患有先天性嗅覺喪失的病人首選的的治療方案之一,”美國國立耳聾和其它溝通疾病研究所NIDCD主任, James F. Battey說,“這也為一些疾病的治療提供了新治療方法,比如其它器官系統中的纖毛功能障礙,其中許多如果不及時治療,可能是致命的?!?/SPAN>

 

嗅覺障礙是一種新發現的遺傳性疾病中的一個癥狀,即ciliopathies,其中包括不同的疾病,比如多囊腎病和視網膜色素變性(一種遺傳性退化性眼部疾病,導致嚴重的視力障礙和失明)。纖毛也就是細胞上天線狀的突起,能幫助細胞感受周圍的環境??茖W家們認為,身體里的幾乎每一個細胞都能生長出一個或多個纖毛,比如在嗅覺系統,嗅覺神經元中的多纖毛,嗅上皮的感覺細胞,鼻腔中組織。結合氣味分子的受體被定位于纖毛上,這就是為什么損失一個纖毛會導致嗅覺功能喪失。

 

這項研究由密歇根大學的Jeffrey R. Martens領導,其他研究人員包括Ann Arbor,Jeremy C. McIntyre等人,對攜帶了一個基因突變:IFT88的小鼠模型進行研究,這一基因突變導致IFT88蛋白的表達量下降,從而引起幾個不同的器官系統,包括嗅覺系統中纖毛功能的急遽下降。

 

研究人員利用一個腺病毒,將IFT88一個健康拷貝引入到小鼠中,從而恢復IFT88在小鼠體內的蛋白水平。他們想看看,如果這種丟失蛋白的重獲得,是否可以恢復嗅覺神經元的纖毛功能,重新獲得嗅覺。

 

經過連續三天的經鼻基因輸送治療,然后再在十天時間內,讓這些感覺神經元,表達病毒編碼的IFT88蛋白。結果研究人員發現,給小鼠進行濃度梯度測試(乙酸戊酯),檢測它們細胞,組織和突觸的水平上的應答,所有的結果都表明,小鼠恢復了嗅覺功能。

 

“通過加入這種蛋白,恢復了嗅覺神經元作用,這樣我們可以給細胞再生和擴展關閉的樹突小體(dendrite knob,生物通譯)纖毛的能力,這是嗅覺神經元檢測氣味分子的必需元件,” McIntyre說。

 

嗅覺功能的變化也與小鼠的攝食行為有關。科學家使用的這個小鼠模型,出生時體重就不足,并且嗅覺也干擾了小鼠的食欲,在許多哺乳動物,包括人在內,都是由嗅覺驅動的食欲。腺病毒治療方法能增加60%的體重,相比于與未處理的小鼠,這表明還原的嗅覺功能刺激食欲。

 

研究人員計劃開發另一種小鼠模型,來分析當IFT88基因完全缺失時,而不是僅僅突變時,對嗅覺功能產生的影響,以及恢復功能的功效,未來的研究可以著手于將這種治療策略,在患者志愿者上進行試驗,這也許最終能幫助患者恢復嗅覺,改善生活質量。并且進一步的研究,也將促進其它ciliopathies疾病的治療,這些研究結果表明,基因治療是一個對已分化細胞纖毛恢復功能治療的選擇方向。

 


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