Science:基因組測序解密癌癥醫學之謎
日期:2012-08-27 08:03:12
大部分實驗性癌癥藥物未能進入市場化的原因在于,這些藥物在早期臨床實驗中無法幫助到足夠多的實驗人群。但是即使藥物實驗“失敗”了,研究人員還是可以從中發現一部分患者腫瘤顯著縮小了。因為并不清楚為何有些患者有應答,而大多數患者沒有療效,研究人員通常只能搖搖頭,繼續進行研究。
然而來自紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的研究人員現在指出,通過對其中一個腫瘤反應異常的患者進行全基因組測序,就能了解為什么這位患者在接受實驗后,腫瘤會消退,而其他人沒有。這將有助于各種癌癥藥物實驗,對于臨床癌癥藥物篩選具有重要意義。相關成果公布在Science雜志上。
對此麻省總醫院癌癥研究員José Baselga評價道,“這是一項重要的成果”,不僅有助于解答那些令人費解的癌癥藥物臨床實驗結果帶給我們的謎題,而且也表明發現藥物敏感基因,需要更多的實驗,而不僅僅是檢測患者的一個腫瘤。Baselga說,“我們也許需要走得更深入一些”,對整個基因組進行測序。
在紀念斯隆-凱特琳癌癥中心進行的一項臨床實驗,頗為令研究人員費解:一位患有轉移性膀胱癌的女性患者,在服用一種藥物后,腫瘤就消失了,這種藥物稱為everolimus(依維莫司片),用于治療那些采用了其它抗癌藥物后,病情仍然持續惡化的晚期腎癌患者。這一藥物的原理是靶向細胞生長一種作用蛋白 mTORC1。
在這項實驗中,大多數患者服用了依維莫司都沒有出現療效,因此這種藥物作為膀胱癌單一藥劑,并沒有通過試驗,然而上文提及的這位患者至今已經癌癥治愈兩年半了,這是一個對于這種癌癥來說“前所未有,相當漂亮的結果”,因為膀胱癌適合于化療,文章通訊作者之一,David Solit博士指出。
Solit的研究組檢測了這位女性患者腫瘤中 mTORC1途徑中一些基因的突變,希望能解釋這個腫瘤的敏感性,但是并未發現什么。因此他與來自加州大學舊金山分校的生物信息學家Barry Taylor實驗室展開了合作,同時Solit也將這位患者的一個腫瘤樣品寄給了一家商業實驗室,進行全基因組測序。
通過比較腫瘤基因組與這位患者正常DNA序列,研究人員發現了兩個基因突變:NF2 和TSC1,這兩個基因也是實驗室研究發現存在于mTORC1途徑中的基因。其中TSC1突變在其它幾個膀胱癌樣品中也出現了,不過NF2沒有。
雖然TSC1(tuberous sclerosis complex 1)之前未發現過,但是這個基因的出現有些道理——生而帶有TSC1突變的人群之后會發展出良性腫瘤。因此研究人員在其它12個患者中也開始找尋TSC1突變,結果發現其中4為腫瘤縮小的患者也帶有TSC1突變,而剩下9位沒有應答的患者,其中一位出現了這一變化。
Solit和其它研究人員計劃篩選帶有TSC1突變的膀胱癌患者,因此他們進一步檢測依維莫司和其它幾種mTORC1靶向藥物,“現在我們有了一個明確的方向”,Solit說。并且他認為這一方法也可以用去其它臨床實驗。“這就改變我們分析這些異常案例的方式”,雖然研究人員已經知道某些癌癥藥物只能作用于腫瘤中特殊突變的患者,但是全基因組測序能幫助找到更多遺傳變化,他說。