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Nature:離子通道缺陷與孤獨癥

日期:2012-08-22 08:13:16

華盛頓大學研究人員發(fā)現(xiàn),低劑量的鎮(zhèn)靜劑氯硝安定clonazepam能夠使攜帶人類Dravet綜合癥致病突變的小鼠孤獨癥行為得到改善。Dravet綜合癥是一種嬰幼兒癲癇癥,其癥狀包括發(fā)育遲緩和孤獨癥行為。這種疾病通常是患兒體內自發(fā)產生了一個基因突變,而這種突變在其父母體內并不存在。

 

華盛頓大學的研究人員通過對攜帶Dravet綜合癥致病突變的小鼠進行研究,揭示了這一突變使大腦環(huán)路過于興奮,從而引起該疾病中孤獨癥行為和認知障礙的機制。該文章將發(fā)表在八月二十三日的Nature雜志上。

 

Dravet綜合癥的致病突變會使人體內的SCN1A基因失去功能。攜帶兩份拷貝該突變,會導致人和小鼠在嬰兒期死亡,而一份拷貝的該突變會引發(fā)重要殘疾甚至早夭。這種基因突變會使在神經細胞中控制鈉離子出入并產生電信號的通道發(fā)生畸形。

 

這些功能發(fā)生故障的鈉離子通道存在于特定的神經細胞,抑制神經元。抑制神經元負責發(fā)送信號抑制附近細胞的電信號。如果只有興奮信號傳輸,那么大腦中的興奮-抑制天平就會傾斜。

 

“想象一下紐約的交通沒有紅燈,全是綠燈的情形,”文章的資深作者,華盛頓大學藥理學主任William Catterall教授說。他認為電信號擁堵能夠解釋Dravet綜合癥患兒的大腦狀態(tài)。

 

研究人員首先建立了攜帶Dravet致病突變的小鼠模型,這些小鼠表現(xiàn)出來的行為特征與人類患者相似,包括孤獨癥行為和認知障礙。對這些小鼠進行研究發(fā)現(xiàn),其大腦前額葉的深層受突變影響最為嚴重。

 

中間神經元釋放神經遞質GABA,通過化學信號抑制附近細胞。而另一方面,興奮神經元釋放另一種神經遞質激活附近神經細胞。通常情況下興奮和抑制神經細胞之間維持著微妙的平衡。

 

研究發(fā)現(xiàn),攜帶Dravet致病突變的小鼠腦中產GABA的中間神經元數(shù)量正常(負責向鄰近細胞發(fā)出抑制信號)。但這些細胞大部分都缺少特定類型的鈉離子通道,從而阻礙了細胞發(fā)出足夠的抑制信號,導致興奮信號在大腦關鍵區(qū)域占據了主要回路。

 

“我們推測增強GABA傳輸?shù)膹姸饶軌驅ι鲜霈F(xiàn)象進行補償?!?/SPAN>Catterall說。

 

研究人員決定給正常和Dravet突變鼠同樣進行氯硝安定治療。氯硝安定常被用于緩解飛行恐懼癥等中度焦慮,也能夠控制某些癲癇發(fā)作。為確保藥物不會對小鼠產生鎮(zhèn)靜作用或者消除小鼠焦慮狀態(tài),研究人員減低了氯硝安定的用量。

 

研究顯示,Dravet小鼠的社交障礙顯著減輕,在面對新環(huán)境時也不會呈呆滯反應,并且更傾向于接近陌生小鼠,這些行為都與正常小鼠的行為很類似。而且作為對照組的正常小鼠顯示,該藥物的劑量并不足以對小鼠產生鎮(zhèn)靜作用。幾天后,當藥物完全被排出體外,上述作用也隨之逐漸消失。

 

研究人員總結道,低量氯硝安定能夠逆轉Dravet突變小鼠的主要孤獨癥行為和認知障礙。Dravet綜合癥中的認知和行為障礙并非是癲癇發(fā)作造成的損害,而是因為一類鈉離子通道的缺陷使大腦中抑制性電信號匱乏,從而導致神經元過于興奮。

 

研究人員指出,如果臨床試驗能夠驗證該藥物在人體中的效果,那么低量氯硝安定就可以用于治療Dravet綜合癥中的認知障礙和孤獨癥行為,甚至對其他一些孤獨癥譜系障礙也有幫助。有趣的是,許多其他孤獨癥譜系障礙中的致病突變也影響了大腦中的興奮-抑制平衡。也許在這些情形下,也是由于大腦細胞間GABA信號減少導致了孤獨癥行為。

 


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