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到處都是基因……

日期:2012-08-17 08:25:21

乳腺癌基因組的全面測序可以用來分析各種突變,這將有助于疾病病理學持續飛快發展。

 

 Elaine Mardis和同事利用全基因組和全外顯子測序分析了在用一種芳香化酶抑制劑進行治療之前采集的雌激素受體陽性(ER+)細胞腔A和細胞腔B乳腺癌樣本。治療前后采集的活組織樣本中的Ki67染色(細胞增殖的一種替代標記)水平被當做為對芳香化酶抑制劑的敏感性或抵抗性的一個指示器。當在這些腫瘤中確定了由18個顯著突變基因構成的名單后,其中包括TP53PIK3CAGATA3CDH1,一個額外的240個樣本接受了突變復發篩查以尋找臨床相關性。MAP3K1突變被清晰地聯系到細胞腔A亞型、低級組織學以及一個低水平的Ki67染色。這些腫瘤對于芳香化酶的治療很敏感,意味著這對于那些生有這些屬性腫瘤的病人是一個潛在可行的治療方法。相比之下,腫瘤具有TP53突變、高水平的Ki67染色、高級組織學以及細胞腔亞型B,則大部分對于芳香化酶抑制劑具有抗性——這些病人需要其他治療選擇。與之前的研究相一致,PIK3CA突變是最常見的突變,但它并不能對應于臨床響應或Ki67水平。然而,PIK3CA突變與MAP3K1突變及其靶點MAP2K4具有正相關性。這項研究中所識別的其他突變包括組蛋白和核染色質修飾基因,例如混合譜系白血病3MLL3),以及RUNX1——與白血病關系更密切的基因。

 

Matthew Meyerson和同事分析了108個單純治療的乳腺癌樣本的突變和易位,并利用全基因組和/或全外顯子測序匹配了正常的DNA。他們同時還證實基因中的突變,例如TP53PIK3CAMAP3K1是相對普通的。此外,他們發現,核結合因子-β CBFB)——編碼了RUNX DNA結合轉錄因子的一個合作蛋白——中的突變的發生足以具有重要意義。有趣的是,CBFB中的突變也被Mardis和同事發現具有重要意義,再一次表明白血病的發展過程和乳腺癌之間的一種聯系。Meyerson和同事還研究了基因組重排,與細胞腔A亞型中相比,它們在三陰性乳腺癌中發生頻率更高,但在經PCR分析確認的重排中,卻沒有一個樣本發生過。對來自三陰性乳腺癌中的這些重排中的一個進行的精細分析顯示,染色體1上的一個平衡易位包括與膜有關的鳥苷酸激酶,WWPDZ域—包含3MAGI3),以及絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT3,意味著這一融合蛋白導致了一個高水平的AKT3表達。融合蛋白的AK53部分具有一個完整無損的激酶域,并且MAGI3部分正在缺失它的第二個PDZ域,這已經表明了PTEN的捆綁,以及PI3K的抑制。這種融合蛋白在ZR-75乳腺癌細胞中的表達意味著AKT3是磷酸化的并且結構性活躍的,同時能夠使下游目標磷酸化,例如GSK3β。當中RAT1纖維母細胞中表達時,它還誘導了接觸抑制的焦點形成和損失。對額外的235個乳腺癌進行的篩查證明了這種融合在8個樣本中存在,其中5個發生在三陰性乳腺癌中。因此,與ATP競爭的AKT抑制劑可能對于這種易位患者有效。

   

盡管這些發現很有趣,但還需要考慮它們發生在乳腺和其他上皮癌癥中的復雜的進化過程。就像發表在《細胞》雜志上的兩篇論文所指出的那樣,盡管在基因——例如PIK3CATP53MLL3——中的突變在腫瘤發育的早期便能夠出現,并存在于大多數,而非全部的腫瘤上皮細胞中,由不同的突變過程影響的數以千計的額外染色體變化和突變,將在一個與臨床有關的克隆產生結果之前發生。正如Mardis和同事強調的那樣關于他們的發現,識別出的高水平的基因組異質性意味著,如果用全面測序和基因表達分析來確定治療策略,未來的前瞻性研究將需要招募大量的患者。

 


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