由洛克菲勒大學(xué)的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)了曾被認(rèn)為主要與抗病毒免疫有關(guān)的一種蛋白質(zhì)實(shí)際上在對抗細(xì)菌感染中發(fā)揮更重要的作用，從而有可能為治療日益對抗生素治療產(chǎn)生耐受的肺結(jié)核等疾病提供新機(jī)制。相關(guān)論文發(fā)布在8月2日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

研究人員發(fā)現(xiàn)編碼ISG15蛋白的基因突變提高了對分枝桿菌感染的易感性，分枝桿菌是一類可引起廣泛疾病的細(xì)菌，最常見的是導(dǎo)致肺結(jié)核與麻風(fēng)病。

文章的主要作者、洛克菲勒大學(xué)人類傳染病遺傳學(xué)St. Giles實(shí)驗(yàn)室博士后Dusan Bogunovic說：“我們對此感到非常驚訝。在這之前大約有300篇關(guān)于ISG15的發(fā)表論文，我要說的是，其中295篇聚焦的是病毒疾病。其與細(xì)菌感染的聯(lián)系是不為人所知的。”

Bogunovic所指的研究利用的是小鼠模型，并只檢測了病毒，科學(xué)家們不能在人類中敲除ISG15基因來看看發(fā)生了什么。然而由高級主治醫(yī)生Jean-Laurent Casanova領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室充分利用了他們的數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)庫中的300人罹患一種稱作孟德爾易感分枝桿菌疾病的罕見疾病，這種疾病可使個(gè)體因接觸分枝桿菌而患上重病，即便是接觸不會(huì)影響健康人群的弱菌株。全外顯子測試揭示了三名不知病因的兒童具有ISG15突變。除了過去證實(shí)的其他幾種基因，ISG15證明是該疾病的一個(gè)新遺傳連接。

Bogunovic 說：“有趣的是，除了發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致對分枝桿菌疾病易感的新遺傳突變，研究人員發(fā)現(xiàn)盡管這些孩子因不會(huì)對你我造成傷害的細(xì)菌而病得非常嚴(yán)重，他們對于病毒感染卻具有正常的反應(yīng)。他們經(jīng)歷了流感、水痘，且仍然良好。因此事實(shí)表明這一基因是抗細(xì)菌免疫所必需的。它有可能對抵抗病毒很重要，但卻并非是必不可少的。”

ISG15蛋白質(zhì)參與了幫助驅(qū)動(dòng)免疫系統(tǒng)清除病原體的蛋白質(zhì)細(xì)胞互作級聯(lián)反應(yīng)。在跨越2年半的研究中，Bogunovic和同事們解開了蛋白質(zhì)的功能。他們發(fā)現(xiàn)它是由粒細(xì)胞分泌，促進(jìn)了另一種稱作自然殺傷細(xì)胞的白細(xì)胞釋放對抗分枝桿菌感染至關(guān)重要的蛋白——干擾素γ。

為了檢測這一遺傳突變是否事實(shí)上引起了三名兒童的分枝桿菌疾病，Bogunovic讓他們的血液樣本接觸了常規(guī)給予兒童的凍干卡介苗。利用減毒分枝桿菌，疫苗將兒童暴露于疾病下，促進(jìn)免疫免疫系統(tǒng)擊退它，并記住它，從而減少未來接觸完全分枝桿菌而生病的機(jī)會(huì)。在該研究中患兒對疫苗做出反應(yīng)生成了低水平的干擾素γ，表明他們的免疫系統(tǒng)并沒有對抗它。當(dāng)Bogunovic將ISG15蛋白添加到血液樣本中時(shí)，干擾素γ水平激增。這個(gè)及其他的測試證明遺傳突變導(dǎo)致了兒童的免疫缺陷。

“我們知道干擾素γ對對抗分枝桿菌至關(guān)重要，現(xiàn)在我們知道ISG15是讓其采取行動(dòng)的蛋白質(zhì)之一，”Bogunovic說。

這意味著，結(jié)核病和其他分枝桿菌疾病可利用這種蛋白質(zhì)來進(jìn)行治療，而不再濫用抗生素。這種方法與日益發(fā)展的個(gè)體化醫(yī)療領(lǐng)域相一致，綜合考慮患者的遺傳構(gòu)成與臨床和環(huán)境信息來生成更有效的治療。

Bogunovic說：“當(dāng)然，我們還沒有到那一步。但這一跡象表明我們有可能在某天不必要再依賴抗生素。”

同時(shí)，Bogunovic和他的實(shí)驗(yàn)室成員將繼續(xù)研究ISG15的細(xì)胞信號(hào)功能，他們當(dāng)前正在尋找受體，以及搜尋更多導(dǎo)致分枝桿菌疾病的遺傳錯(cuò)誤。