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Nature大工程:腦瘤基因組全面解析

日期:2012-07-30 08:29:21

腦瘤是兒童癌癥死亡率的主要原因,最常見的兒童腦瘤是髓母細胞瘤medulloblastoma和毛細胞型星形細胞瘤PA。約40%的髓母細胞瘤患兒會發(fā)生復發(fā),約30%甚至會死于這種疾病,即使可以治愈,年幼患者所經(jīng)受的治療也會損害大腦發(fā)育。為了尋找更多新的髓母細胞瘤治療靶標開發(fā)更溫和的治療方式,國際癌癥基因組協(xié)會(ICGC)德國PedBrain項目的研究人員系統(tǒng)分析了125組髓母細胞瘤樣本的基因組。

 

研究人員利用Illumina測序平臺對腫瘤樣本進行了深度測序分析。“我們發(fā)現(xiàn)不同患者的髓母細胞瘤基因組具有很大的差異,”PedBrain研究人員Peter Lichter說,“不過我們也鑒別了一些典型的頻繁基因組變異,這將幫助人們針對髓母細胞瘤開發(fā)新的診斷科治療方法。”這些典型突變有的位于一致的髓母細胞瘤相關(guān)基因(如CTNNB1, PTCH1, MLL2, SMARCA4),有的位于此前未發(fā)現(xiàn)與髓母細胞瘤相關(guān)的基因(如DDX3X, CTDNEP1, KDM6A, TBR1)。

 

研究人員發(fā)現(xiàn)帶有4套染色體的腦瘤侵襲性特別強。一般細胞擁有2套染色體,而大部分髓母細胞瘤尤其是那些惡化的髓母細胞瘤具有4套染色體。研究中的髓母細胞瘤有約半數(shù)是極難醫(yī)治的,而研究人員在這些難以治療的腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了上述染色體異常。“我們并未證明多余的染色體引發(fā)癌癥,但可以肯定的是,這種染色體異常在癌癥發(fā)展早期就已經(jīng)存在,”Lichter解釋道。

 

目前,在許多癌癥類型中都發(fā)現(xiàn)了細胞帶有4套染色體的現(xiàn)象。不過,這種基因組變異也是特異性攻擊腫瘤的好機會。研究人員正在研發(fā)相關(guān)藥物,能特異性抑制攜帶多于2套染色體的細胞的生長。

 

髓母細胞瘤的各種突變中,約有三分之一是位于表觀遺傳學修飾相關(guān)基因中的。“研究再一次說明,能影響這些修飾的藥物對于癌癥治療日漸重要,”兒科醫(yī)生和分子生物學家Stefan Pfister教授說。

 

髓母細胞瘤中基因組變異的總數(shù)隨著患者年齡的增長而增加。“盡管許多科學家都猜測這兩者之間存在某種關(guān)聯(lián),但還從未被證實,”Stefan Pfister解釋道。“我們認為,髓母細胞瘤的建立在胚胎發(fā)育時期就已經(jīng)存在。”

 

PedBrain研究人員通過RNA測序還首次發(fā)現(xiàn)了髓母細胞瘤中的融合基因。這些融合基因是髓母細胞瘤的致癌基因融合在一起形成的,能產(chǎn)生新的蛋白。融合基因也是多種癌癥的病因,如慢性髓細胞白血病CML。對此,研究人員已經(jīng)成功開發(fā)出了針對BCR-ABL融合基因的有效藥物,該藥物對白血病細胞有著高度的特異性。

 

“除了發(fā)現(xiàn)大量個體差異突變,我們也鑒定了一些髓母細胞瘤的典型突變,這為研發(fā)髓母細胞瘤相關(guān)藥物開辟了新道路,”研究人員總結(jié)道,鑒于這種腫瘤的遺傳復雜性和異質(zhì)性,未來的可靠治療方法應是對每個患者分別進行腫瘤基因組分析,以確定最合適的治療方案。

 

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