來自中科院生物物理研究所、武漢大學和北京大學的研究人員在新研究中通過解析抗病毒蛋白ISG54的晶體結構，揭示了新的RNA結合結構以及潛在的作用機制。相關研究論文發布在7月24日的《細胞研究》（Cell research）雜志上。

文章的通訊作者是中科院生物物理所的劉迎芳研究員，其主要研究方向為衰老與凋亡相關蛋白的結構生物學研究。此項研究是與武漢大學舒紅兵院士組合作完成。生物物理所的楊震霖，梁歡歡和武漢大學的周倩為文章的共同第一作者。該項研究課題得到了科技部，國家自然科學基金委和中國科學院的資助。

I型干擾素(IFN)可通過刺激稱之為干擾素誘導基因（interferon-stimulated genes ，ISG）的各種抗病毒基因表達阻止病毒復制，其中包括了干擾素誘導基因56（ ISG56）家族成員。人類ISG56家族成員有4個：ISG54 (IFIT2), ISG56 (IFIT1), ISG58 (IFIT5)和ISG60 (IFIT3)，它們之間有著重疊的功能但誘導模式各不相同。過去的研究證實在病毒侵入時ISG56家族成員在阻止病毒復制和調控細胞功能中起著非常重要的作用，然而目前對于它們基本的分子機制還不是很清楚。

近年來對于這一蛋白質家族機制的研究生成了大量不一致的結果。早期的研究表明ISG54 和ISG56可與翻譯起始因子eIF3e 和eIF3c相互作用抑制翻譯。后來又有人發現ISG56家族蛋白是通過識別缺失2′-O甲基化的病毒mRNA來抑制病毒。近期，有研究報道稱ISG56是通過5′-三磷酸RNA結合能力來抑制病毒復制。此外，還有人提出ISG56家族蛋白參與了諸如IFN信號、凋亡抑制和細胞遷移、炎癥過程中細胞生成調控等細胞過程。盡管這些結果提供了對ISG56家族成員的抗病毒功能機制的重要理解，還需要更詳細的結構信息來深入闡明這些功能的分子機制

在這篇文章中，研究人員解析了人類ISG54的晶體結構，發現其具有一種全新的RNA結合蛋白結構，該結構含有9個tetratricopeptide repeat-like 結構域，形成domain-swapped 二體。ISG54的C端折疊成一個超螺旋結構，可以用來結合病毒mRNA。這些RNA結合位點的關鍵殘基被突變以后，ISG54會喪失其RNA結合能力和抗病毒功能。在研究中意外的發現，ISG54對于RNA的序列具有很強的選擇性，其傾向于結合富含AU的RNA，這種結合并不依賴于mRNA Cap 和5’三磷酸化特征。進一步的研究表明，ISG54可以結合細胞因子蛋白mRNA非編碼區的ARE序列，由于ARE對于調節mRNA的穩定性有重要作用，研究人員推測這可能是ISG54發揮細胞功能的關鍵。

作為ISG56家族蛋白的第一個結構，該項工作對于解釋ISG56家族成員的功能機制具有重要意義。