Cell綜述:癌癥表觀遺傳學
日期:2012-07-11 08:19:24
在過去的15年里,科學家們對于表觀遺傳學調控開展了廣泛熱烈的研究。研究結果表明DNA甲基化、組蛋白修飾、核小體重塑和RNA介導的靶向作用調控了對于癌癥發生至關重要的多種生物學過程。
在7月6日的《細胞》(Cell)雜志上,來自英國劍橋大學的癌癥生物學家Tony Kouzarides和Mark A. Dawson發表了題為“Cancer Epigenetics: From Mechanism to Therapy”的綜述文章,介紹了這些表觀遺傳學信號背后的一些基本法則,并提供了數據表明它們的錯誤調控在癌癥中達到了極點。結合過去利用針對染色質調控子的表觀遺傳藥物所獲得的有前景的臨床與臨床前實驗結果,預示著表觀遺傳學在癌癥中占據中心地位時代的到來。
染色質是由DNA和組蛋白構成的大分子復合物,為包裝我們完整的基因組提供了支架。它包含著真核生物細胞的可遺傳物質。染色質的基本功能蛋白是核小體。它是由147bp的DNA環繞著H2A、H2B、H3和H4四種組蛋白各兩個分子組成的組蛋白八聚體構成。一般簡單而言,染色質可被分為兩個組要部分:第一是高度凝縮的異染色質,遲復制,主要包含失活基因;第二種則是常染色質,它相對開放包含大多數的活性基因。對于核小體協調調控的研究表明其所有組件均會受到共價修飾,根本上改變了它們的組織和功能。
表觀遺傳學被定義為“在基因組序列不變的情況下,可以決定基因表達與否并可穩定遺傳下去的調控密碼”。這些密碼包括DNA的“后天性”修飾(如甲基化修飾)、組蛋白的各種修飾等。與經典遺傳學以研究基因序列決定生物學功能為核心相比,表觀遺傳學主要研究基于染色質事件對于這些“表觀遺傳密碼”的建立和維持的機制,及其如何決定細胞的表型和個體的發育。因此,表觀遺傳密碼構成了基因(DNA序列)和表型(由基因表達譜式和環境因素所決定)間的關鍵信息界面,它使經典的遺傳密碼中所隱藏的信息產生了意義非凡的擴展。
DNA和組蛋白的修飾通過染色質修飾酶以一種高度調控的方式被動態構建和清除。現在發現了有4種不同的DNA修飾和16種蛋白質修飾。這些修飾可通過改變核小體內和核小體間的非共價互作而影響染色質的結構。它們也可作為特異蛋白質的停泊位點。這些染色質閱讀子招募其他的染色質修飾子和重塑因子,使它們成為這種修飾的效應因子。
表觀遺傳修飾傳遞的信息在所有基于DNA的過程,例如轉錄、DNA修復和復制的調控中發揮關鍵性的作用。因此,染色質調控子異常的表達模式或基因組改變可能產生深遠的影響,導致誘導和維持各種癌癥。
在這篇綜述文章中,作者們提供了關于這些表觀遺傳學信號理解的最新進展,討論了它們在癌癥形成中的作用。他們還提供了迄今在調控DNA、組蛋白和染色質重塑修飾的表觀遺傳信號中的所有復發癌癥突變的綜合列表。作者表示還將進一步描述旨在靶向表觀遺傳調控子的現有的和新興的藥物治療。
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