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Nature:解析常見兒童腫瘤的遺傳根源

日期:2012-06-21 08:13:44

來自圣猶他兒童研究醫(yī)院和華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在新研究中解析了一種最常見的兒童惡性腦腫瘤——髓母細(xì)胞瘤的遺傳根源,發(fā)現(xiàn)了四種癌癥亞型其中三種的失誤,其中包括一些已經(jīng)開展藥物開發(fā)靶向的基因。

 

借助于這一圣猶他兒童研究醫(yī)院=華盛頓大學(xué)兒科癌癥基因組計(jì)劃首次揭示了與髓母細(xì)胞瘤相關(guān)的41種基因。其中最重要的基因改變與當(dāng)前具有最好和最差預(yù)后的髓母細(xì)胞瘤亞型相關(guān)。相關(guān)研究論文發(fā)布在620日的《自然》(Nature)雜志上。

 

來自圣猶他綜合癌癥中心的主任Richard Gilbertson博士和圣猶他計(jì)算機(jī)生物學(xué)系準(zhǔn)成員Jinghui Zhang為這篇文章的共同通訊作者。

 

“這項(xiàng)研究為我們了解什么驅(qū)動(dòng)了這些腫瘤,以及揭示完全意想不到的新藥物靶點(diǎn)提供了新方向。一些旨在治療成人癌癥和其他疾病的已經(jīng)處于開發(fā)中的藥物可以瞄準(zhǔn)這些靶點(diǎn),”Gilbertson說。

 

這些結(jié)果標(biāo)志著朝著更好地靶向治療髓母細(xì)胞瘤和其他癌癥前進(jìn)了一步。雖然更好地利用現(xiàn)有藥物以及改良的支持治療幫助推動(dòng)兒童癌癥的長期存活率達(dá)到了約80%,然而藥物開發(fā)的努力很大程度上延遲了超過20年,尤其是對于小兒腦腫瘤。

 

文章的共同作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組研究所主任Richard K. Wilson博士說:“該研究是一個(gè)極好的例子,對癌癥患者進(jìn)行全基因組測序使我們能夠深入地挖掘某些癌癥的生物學(xué),一睹它們的阿基里斯之踵。這些結(jié)果幫助我們更好地了解了疾病,因此我們將能夠更有效地診斷和治療這些孩子。”

 

在美國每年約有400名的兒童和青少年確診患上髓母細(xì)胞瘤。他們的結(jié)局基于亞型存在極大的差異。盡管幾乎所有wingless (WNT)亞型的患者都能存活,第3亞型的髓母細(xì)胞瘤患者在確診后三年卻只有60%的生存。WNT髓母細(xì)胞瘤是因腫瘤亞型中破壞的信號而得名。

 

該研究涉及對37名髓母細(xì)胞瘤的年輕患者進(jìn)行完整的正常和癌癥基因組測序,使得它成為了迄今最大涉及這類癌癥的研究。研究人員隨后檢測了另外56名患者的腫瘤尋找相同的改變。

 

這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)高比例的WNT亞型髓母細(xì)胞瘤患者具有DDX3X基因突變。研究人員發(fā)現(xiàn)的證據(jù)表明突變DDX3X是維持WNT亞型腦腫瘤細(xì)胞的必要條件。研究還發(fā)現(xiàn)了CDH1 PIK3CA等其他基因改變與WNT亞型形成和擴(kuò)散相關(guān)的證據(jù)。“尤其令人興奮的是這些基因或它們起作用的信號通路已經(jīng)是藥物開發(fā)努力的焦點(diǎn)。它開啟了以新的方式利用這些藥物治療髓母細(xì)胞瘤的可能性,”文章的第一作者、圣猶他腫瘤學(xué)系研究助理Giles Robinson博士說。

 

研究人員證實(shí)第3和第4亞型髓母細(xì)胞瘤通常具有影響細(xì)胞成熟的遺傳改變。這些基因攜帶著指令,編碼的蛋白或是添加或是移除了H3K27蛋白的甲基化學(xué)基團(tuán)。H3K27是包裝DNA的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的一部分。這些包裝幫助決定了基因是開啟還是關(guān)閉。添加甲基到H3K27使得較少特化的細(xì)胞維持分裂,阻斷了促使細(xì)胞終止分裂、分化并承擔(dān)更多的特化作用的基因的活性。

 

一些3型和4型腫瘤亞群特征是增加了EZH2EZH2將甲基添加到H3K27上。H3K27還與一些成人癌癥相關(guān),是正在進(jìn)行的藥物開發(fā)的焦點(diǎn)。圣猶他已經(jīng)開始篩查這些和其他的化合物以尋找對抗髓母細(xì)胞瘤效力的數(shù)據(jù)。

 

在其他第3和第4亞型腫瘤中,另一種基因KDM6A通過突變而失活。KDM6A作用是從H3K27移除甲基基團(tuán),因此消除這一基因的功能將使細(xì)胞維持在不成熟的分裂狀態(tài)。結(jié)果表明這些基因有可能協(xié)同作用促進(jìn)了髓母細(xì)胞瘤形成。

 

EZH2KDM6A改變僅被發(fā)現(xiàn)存在于第3和第4亞型的腫瘤中,相比于其他的髓母細(xì)胞瘤亞型,這兩種亞型具有較高水平的H3K27甲基化。“利用本研究我們揭開了最具侵襲性和挑戰(zhàn)性的髓母細(xì)胞瘤第3亞型的‘蓋子’,就我們的理解它就是一個(gè)黑匣子,并揭示了這一疾病的一個(gè)主要驅(qū)動(dòng)子,”Gilbertson說。

 

來自小兒癌癥基因組計(jì)劃的新研究發(fā)現(xiàn)添加了越來越多的證據(jù)表明表觀遺傳學(xué)改變在推動(dòng)兒童癌癥中發(fā)揮了至關(guān)重要的角色。表觀遺傳學(xué)機(jī)制可作為on-off開關(guān),在不改變基因構(gòu)成的情況下影響基因活性。這樣的改變可以導(dǎo)致癌癥的無限細(xì)胞增殖。

 


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