JBC:突破性發(fā)現(xiàn)開啟DNA修復全新概念
日期:2012-06-19 08:53:54
來自德州大學醫(yī)學科加爾維斯頓分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一個關鍵DNA修復過程和一個與衰老、心臟病、癌癥及其他慢性疾病相關的細胞信號網絡之間的驚人聯(lián)系。這一發(fā)現(xiàn)有望開辟一個重要的新研究領域,最終可能帶來治療多種疾病的新型療法。這一研究論文發(fā)布在《生物化學雜志》(JBC)上。
文章的資深作者、德州大學醫(yī)學科教授Istvan Boldogh 說:“這是一個全新的概念,它違背了當前關于DNA修復功能的教條。我們簡直不敢相信,然而數據說服了我們。”
Boldogh和他的同事們在仔細研究DNA損傷和細胞死亡產生的意外結果之間的關系后提出了一個關于DNA修復與細胞信號之間連接的新概念。傳統(tǒng)的DNA修復教條認為一個細胞的壽命是由它所遭受累積的DNA損傷的量所決定,即儲存在堿基序列中的遺傳信息整體破壞程度。Boldogh在研究中所采用的細胞缺乏一種修復DNA堿基鳥嘌呤的關鍵酶因此特別容易受到損傷影響。根據教條,這應該會導致細胞壽命縮短,而實際上細胞生存得卻比預期更長。這使得Boldogh不僅疑惑是否有另一種因子參與到了減少正常細胞壽命過程中。
“我們提出了一種假說:DNA損傷鳥嘌呤的累積不會引起不良效應,重要的是一種DNA修復副產物的釋放不知以何種途徑激活了縮短細胞壽命的過程,”Boldogh說。
研究人員剛好知道了去哪里可以找到這一假定的修復產物。大部分的DNA損傷是由于普遍存在的活性氧所引起,活性氧是由呼吸作用生成的化學活性極大的分子副產物。當DNA遭遇活性氧時,其最常見的一種后果是將DNA堿基鳥嘌呤轉變?yōu)橐环N稱為8-羥基鳥嘌呤(8-oxoguanine)的分子,后者可以生成基因突變。
為了保護遺傳密碼的完整性,細胞利用了一種DNA修復酶OGG1將8-羥基鳥嘌呤從DNA上移除出去。OGG1通過附著在一個損傷堿基上,將其從DNA分子上切除然后釋放來發(fā)揮功能。Boldogh和他的合作者們發(fā)現(xiàn)它們的關鍵副產物只在修復過程完成之后才被生成。分析試管、細胞培養(yǎng)物和小鼠實驗數據,他們發(fā)現(xiàn)被OGG1釋放后,8-羥基鳥嘌呤即刻與修復酶進行了再結合,附著在了一個不同于之前的鍵合點。他們發(fā)現(xiàn)生成的8-羥基鳥嘌呤-OGG1復合物能夠激活強大的Ras信號通路,細胞中最重要的一些生物化學網絡。
Boldogh 說:“Ras家族蛋白參與了幾乎所有的細胞功能:新陳代謝、基因激活、生長信號、炎癥信號及凋亡。由于它激活了Ras信號,DNA堿基修復中8-羥基鳥嘌呤的釋放可能是許多非常基礎過程的重要調控子。”
根據Boldogh所說,學習調控這一“重要的調控子”可能會對生物醫(yī)學科學和人類健康造成深遠的后果。他說:“能夠調控8-羥基鳥嘌呤切除或可使我們獲得制止炎癥的能力。炎癥是一些慢性疾病如關節(jié)炎、動脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏癥和其他的關鍵。我們相信它甚至有可能使我們延長壽命,或至少是健康生命期,這將是一個很大的成就。像這樣的可能性使得我們相信這一發(fā)現(xiàn)是非常重要的。”