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Nature子刊:解析miRNA生成調(diào)控機制

日期:2012-06-14 07:58:16

MicroRNAs (miRNAs) 是真核生物中廣泛存在的一種長約2123個核苷酸的RNA分子,可調(diào)節(jié)其他基因的表達(dá)。miRNA來自一些從DNA轉(zhuǎn)錄而來,但無法進一步轉(zhuǎn)譯成蛋白質(zhì)的RNA(屬于非編碼RNA)。

 

這些RNA從初級轉(zhuǎn)錄本(primary transcript),也就是pri-miRNA,轉(zhuǎn)變成為稱為miRNA前體(pre-miRNA)的莖環(huán)結(jié)構(gòu),最后成為了具有功能的miRNA。細(xì)胞借助于一種特殊的機器——“微處理器”復(fù)合物("Microprocessor" complex)將這些長鏈的miRNA前體切斷,然后將它們轉(zhuǎn)變?yōu)檩^短的功能性的miRNA形式。生成的miRNAs與特異性信使RNAmRNA)分子結(jié)合,抑制轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá),在調(diào)控基因表達(dá)、細(xì)胞周期、生物體發(fā)育時序等方面起重要作用。在動物中,miRNAs通常可以調(diào)控成百上千不同基因的表達(dá)。

 

然而微處理器復(fù)合物也可以切斷其他類型的RNA,例如mRNAs,這些mRNAs有時會生成與miRNAs靶位點相似的不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。裂解這種錯誤的RNAs有可能對生物體帶來災(zāi)難性后果。

 

在近期發(fā)布在《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》(Nature Structural and Molecular Biology)雜志的一篇論文中,來自魏茨曼科學(xué)研究所分子遺傳學(xué)系的Eran Hornstein博士、Naama Barkai教授和前博士生Omer BaradMati Mann側(cè)重了解了這種微處理器在miRNAs生成中平衡有效性和特異性之間相互作用的機制。“一方面,它不應(yīng)該過于有效,因為這可能會導(dǎo)致裂解不必要的非特異性RNA底物為代價。另一方面,也不應(yīng)該太‘嚴(yán)格’因為過度的特異性會帶來不充分加工真正miRNAs的風(fēng)險,”Hornstein說。

 

在一個跨學(xué)科研究項目中,科學(xué)家們利用數(shù)學(xué)建模確定了微處理器系統(tǒng)的特征,然后在細(xì)胞中測試了它們的理論。他們預(yù)測有效性和特異性之間的平衡是通過一個反饋回路維持,在這個反饋回路中微處理器檢測到細(xì)胞內(nèi)可用pre-miRNA的數(shù)量,相應(yīng)地改變自身的生產(chǎn)。

 

在小鼠和人類組織中檢測這一假說,研究人員能夠證實微處理器確實調(diào)控了miRNA前體的水平,當(dāng)細(xì)胞充滿miRNA前體時則提高自身的生產(chǎn),或在前體量下降時作出反應(yīng)停止生產(chǎn)。這是通過消化一種在結(jié)構(gòu)上與miRNA相似的Dgcr8 mRNA而實現(xiàn)的。通過與miRNAs維持水平一致,微處理器由此減少了切斷靶RNAs的機會。

 

由于合成小RNAs是對于多種疾病一種可能的新療法,這一研究或可直接促成未來有效的治療。此外,許多其他的生物系統(tǒng)需要兼顧有效性和特異性,該研究小組的結(jié)果表明許多可能是以相似的方式來實現(xiàn)的。

 

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