來自費(fèi)城兒童醫(yī)院，賓州大學(xué)等處的研究人員發(fā)表了題為“Controlling Long-Range Genomic Interactions at a Native Locus by Targeted Tethering of a Looping Factor”的文章，研發(fā)了一種新技術(shù)，能在基因表達(dá)過程中操控遠(yuǎn)程基因組相互作用，這種新穎的技術(shù)方法不僅對(duì)于科研研究意義重大，而也有助于血液疾病的治療。相關(guān)成果公布在Cell雜志上。

文章的第一作者是賓州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的鄧五蘭博士，鄧博士2006年畢業(yè)于北京大學(xué)后，目前在費(fèi)城兒童醫(yī)院 Gerd A. Blobel 實(shí)驗(yàn)室從事科研工作。這一實(shí)驗(yàn)室的主要研究方向?yàn)檠?xì)胞生成、染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)和轉(zhuǎn)錄因子。

在一個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞核里，DNA的調(diào)控元件：?jiǎn)?dòng)子和增強(qiáng)子能相互溝通，調(diào)控基因的活性，這種相互作用常常需要跨越長(zhǎng)片基因組，染色體上的成百上千堿基的距離。為了能讓這些元件能物理上相互接觸，DNA序列需要通過染色體底物：染色體纖維（chromatin fiber）形成環(huán)狀。

 “許多研究人員，包括我們都發(fā)現(xiàn)了染色質(zhì)環(huán)在基因表達(dá)中普遍存在”，Blobel博士說，“但是其中許多細(xì)節(jié)至今還并不清楚——甚至是染色質(zhì)環(huán)是基因轉(zhuǎn)錄的產(chǎn)物還是誘因，都不清楚。我們的這項(xiàng)研究分析了這些基礎(chǔ)性問題?！?/SPAN>

研究主要聚焦于基因轉(zhuǎn)錄——基因DNA中編碼的信息傳遞到RNA上的一個(gè)基礎(chǔ)過程。研究人員利用小鼠中的造血細(xì)胞，分析了DNA上的β珠蛋白基因位點(diǎn)，這一基因能表達(dá)血紅蛋白的一部分。

之前研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)β珠蛋白基因上遠(yuǎn)距離的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子相互接觸，開啟表達(dá)的時(shí)候，形成了一個(gè)染色質(zhì)環(huán)，但是他們不清楚是否所有的蛋白表達(dá)都需要形成這樣的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，也不清楚在基因轉(zhuǎn)錄過程中，這些蛋白究竟如何在功能上與其他蛋白相互作用。

因此研究人員試圖找到引發(fā)環(huán)形成的因素，一個(gè)開啟染色質(zhì)環(huán)形成的蛋白。“我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)候選分子：Ldb1”，鄧博士說。后來他們利用了一個(gè)特殊的工具，遺傳工程DNA結(jié)合蛋白——鋅指蛋白（ZF），特異性捕捉選擇基因位點(diǎn)。

研究人員將Lbd1加在一個(gè)鋅指蛋白上，從而牽引這個(gè)分子到達(dá)β珠蛋白啟動(dòng)子上的靶位點(diǎn)處，結(jié)果這誘發(fā)形成了一個(gè)位于增強(qiáng)子和啟動(dòng)子之間的染色質(zhì)環(huán)，促進(jìn)了高水平基因表達(dá)。

這說明Ldb1是遠(yuǎn)程染色質(zhì)相互作用的一個(gè)關(guān)鍵作用，而且這項(xiàng)研究也指出染色質(zhì)環(huán)是基因轉(zhuǎn)錄的一個(gè)原因，而不是一個(gè)結(jié)果。“下一步我們將深入分析是否能利用，以及如何利用這種機(jī)制，操控基因表達(dá)，用于科研或者治療”，Blobel說。

這一機(jī)制也可以用于臨床，Blobel說，“染色質(zhì)環(huán)也許能用于血紅蛋白疾病，比如血液學(xué)家一直希望能重新激活處于休眠狀態(tài)的胎兒血紅蛋白基因，幫助患有鐮刀狀貧血癥的兒童和成人?？梢試L試?yán)梦覀兊倪@個(gè)方法，強(qiáng)迫細(xì)胞生成胎兒血紅蛋白，治療疾病”。而且從更廣泛的應(yīng)用上來說，這種強(qiáng)迫形成的染色質(zhì)環(huán)也許還能幫助研究人員關(guān)閉誘發(fā)疾病的特異性基因的表達(dá)。