Nature子刊:新發(fā)現(xiàn)扭轉(zhuǎn)免疫學(xué)研究方向
日期:2012-05-30 08:09:52
來自阿拉巴馬大學(xué)的研究人員在5月27日的《自然免疫學(xué)》(Nature Immunology)雜志上發(fā)表研究論文稱他們在新研究中獲得的關(guān)于免疫系統(tǒng)的新細(xì)節(jié)表明一種從未考慮過的藥物類型可在過敏性和自身免疫性疾病的治療中發(fā)揮作用。
研究結(jié)果促進(jìn)了當(dāng)前理解機體以何種方式從對所有入侵生物體初始的無定向的反應(yīng)擴大為精確的大規(guī)模的反擊。這種擴大始于樹突狀細(xì)胞“吞下”遭遇的入侵物之時, 并將其運送至最近的淋巴結(jié),呈遞給免疫系統(tǒng)的主力細(xì)胞——淋巴細(xì)胞。
根據(jù)當(dāng)前的模型,樹突狀細(xì)胞必須首先遭遇淋巴結(jié)中副皮質(zhì)區(qū)(T細(xì)胞區(qū))的T淋巴細(xì)胞。只有相互作用才能使淋巴細(xì)胞擴充為預(yù)備攻擊入侵物的軍隊。
然而讓研究小組感到大為驚訝的是,數(shù)據(jù)顯示盡管在病毒性流感感染過程中免疫反應(yīng)是以這種方式發(fā)揮作用,但情況并不總是這樣。例如當(dāng)人類感染寄生蟲時,樹突狀細(xì)胞連接B淋巴細(xì)胞附近的T細(xì)胞,在T細(xì)胞區(qū)之外受到B細(xì)胞相關(guān)的信號調(diào)控。
文章的通訊作者、阿拉巴馬大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)系主任Frances Lund 博士說:“考慮到因為系統(tǒng)錯誤地增強了正常情況下用于對付寄生蟲的相同類型的T細(xì)胞反應(yīng),哮喘及狼瘡等疾病可能發(fā)生,我們的發(fā)現(xiàn)表明B淋巴細(xì)胞控制了觸發(fā)這種反應(yīng)的T細(xì)胞/樹突狀細(xì)胞相互作用,其具有重要的實用性的影響。這一領(lǐng)域現(xiàn)在使研究人員注意到幾種實驗性和現(xiàn)有已知阻斷B細(xì)胞信號的藥物作為T細(xì)胞驅(qū)動疾病的潛在治療。”
研究細(xì)節(jié)
在2012年3月加入阿拉巴馬大學(xué)之前,Lund與羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Tim Mosmann博士共事。1986年,Mosmann提出了他的開創(chuàng)性理論關(guān)于免疫系統(tǒng)以何種方式?jīng)Q定哪一組免疫細(xì)胞以最高的效率對抗不同的入侵物類型。根據(jù)他的Th1/Th2模型,I型輔助T細(xì)胞(Th1)可以最有效地抵御病毒因為它們在病毒將人類細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)椴《竟S前幫助被入侵的細(xì)胞進(jìn)行自我毀滅。II型輔助T細(xì)胞(Th2)可以最有效地對抗寄生蟲,因為它們幫助B細(xì)胞群生成了抗體搶奪并將寄生蟲從細(xì)胞間的空隙清除出去。
當(dāng)前的研究發(fā)現(xiàn)作為Th2對寄生蟲應(yīng)答中的一員——B細(xì)胞開始分泌一種稱為淋巴毒素(lymphotoxin)的蛋白,轉(zhuǎn)而向附近的基質(zhì)細(xì)胞發(fā)出信號生成更多的趨化因子CXCL13。
B細(xì)胞通過表達(dá)CXCR5受體蛋白感知和朝著更高濃度的CXCL13遷移從而在第一位置的淋巴結(jié)B細(xì)胞區(qū)域中聚集。這些研究小組發(fā)現(xiàn)一組樹突狀細(xì)胞也在寄生蟲感染過程中開始表達(dá)CXCR5。
根據(jù)作者們所說,隨著B細(xì)胞和激活的樹突狀細(xì)胞聚集到一起,如果免疫反應(yīng)將進(jìn)一步擴大Th細(xì)胞接下來必然會加入到這一聚會中。T細(xì)胞則轉(zhuǎn)而進(jìn)入到多個位點的淋巴結(jié)中,只有那些碰巧來到B細(xì)胞附近,并且撞到CXCR5表達(dá)樹突狀細(xì)胞的T細(xì)胞才會驅(qū)動早先對于寄生蟲的反應(yīng)。
作者們還認(rèn)為這種相互作用捕獲了在B細(xì)胞區(qū)域附近的T細(xì)胞,接近度決定了T細(xì)胞接下來會變成的細(xì)胞類型。那些接受強烈信號的T細(xì)胞會變成濾泡輔助T細(xì)胞(T follicular helper cells, TFH細(xì)胞),B細(xì)胞必須拍檔TFH細(xì)胞才能生成針對當(dāng)前病原體的特異性抗體。那些得到越來越弱的信號的T細(xì)胞則變成了Th2效應(yīng)細(xì)胞回到感染位點引起組胺釋放和腸道肌肉收縮幫助驅(qū)除寄生蟲。
盡管對寄生蟲有效的免疫反應(yīng)極其重要,濾泡輔助T細(xì)胞和Th2細(xì)胞也有陰暗的一面。例如在某些情況下濾泡輔助T細(xì)胞會不恰當(dāng)?shù)貛椭?/SPAN>B細(xì)胞生成高親和力的“自身”抗體將機體自身細(xì)胞錯認(rèn)為外源物,導(dǎo)致破壞狼瘡患者的腎臟和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)。
在其他情況下,Th2在肺中會對像塵螨一類的過敏原做出反應(yīng),因為塵螨對于免疫系統(tǒng)看起來就像寄生蟲,Th2混淆地將過敏原當(dāng)做對寄生蟲一樣來做出反應(yīng)。這種錯誤的識別引起肺中組胺釋放和支氣管收縮,這兩種都是哮喘的主要臨床癥狀。
Lund 說:“我們知道實驗生物制劑可以阻斷B細(xì)胞釋放淋巴毒素的能力,防止形成輔助Th2細(xì)胞和濾泡輔助T細(xì)胞。這樣基于抗體的治療是否能也有效治療某些自身免疫性疾病和哮喘呢?我們認(rèn)為應(yīng)當(dāng)如此,時間和進(jìn)一步的研究將會揭曉一切。”
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