Nature:RNA—從信使到基因組衛士
日期:2012-05-25 08:15:32
研究人員發現RNA具有出人意料的新功能,能保護基因組的完整性和穩定性。研究發現的這種新類型RNA,被命名為DDRNA。該研究發表在5月23日的Nature雜志上,由米蘭IFOM端粒和衰老研究組的領導者Fabrizio dAdda di Fagagna與帕維亞CNR的科學家共同完成。
在內外部因素造成DNA損傷時,細胞需要激活一種分子臂來保護基因組,而DDRNA在該過程中扮演著重要角色。這種細胞DNA損傷應答在細胞衰老、腫瘤抑制和癌癥治療方面都具有重要意義。該發現能增進人們對DDR機制的了解,并具有廣泛的醫療前景。
幾十年來,科學家一直認為RNA的作用是從屬于DNA的,是遺傳信息表達為蛋白的功能性過程。除了個別例外(如tRNA和rRNA參與蛋白合成),RNA被認為只是從基因組所在的核將遺傳信息攜帶到生產蛋白質的細胞質中。
近年來,隨著參與多種細胞事件的新RNA被發現,這種過分簡單的觀點遇到了越來越復雜的現實。特別是目前新發現的DDRNA,這是一類基因組受損時產生的非編碼蛋白。它們源自DNA受損序列,能夠激發細胞產生分子臂,查知受損地點并進行修復。所以說,基因組的完整性依賴DDRNA的守護。
DDRNA(DNA損傷應答RNA),是依據其引發細胞DNA損傷應答的能力而命名,與以前所發現的RNA大不相同。“目前所報道的所有RNA” dAdda di Fagagna說,“盡管在結構、序列和活性機制上各不相同,但有其本質是一致的:都是在多水平上對基因組功能和表達進行調節。DDRNA的獨特之處在于它們保護著基因組的完整性,這項新功能豐富了已知的RNA功能的多樣性。”
這項研究由此成為分子生物學該領域發展的重要里程碑。
新測序技術是一場分子生物學的革命,讓科學家得以了解多種植物和動物的基因組,而后又提供了細胞中全部RNA即轉錄組的信息。DDRNA的發現也歸功于先進的基因組技術,通過RNA深度測序使IFOM科學家與日本橫濱RIKEN Omics 科學中心的Piero Carninci團隊得以鑒定少量的RNA。
米蘭和橫濱的研究人員,給其培養的細胞創造了會引起DNA損傷的條件,然后對受損細胞的所有RNA進行測序。結果分析表明,在該環境下,受損DNA序列轉錄生成短RNA分子。該研究對于非編碼RNA功能研究非常重要,這些RNA過去被認為是“基因組垃圾”,因為在許多情況下它們的功能并不明確。該研究顯示,短RNA轉錄能在維持基因組完整性中扮演重要角色。IFOM進行的進一步研究發現,細胞需要依靠這些短RNA來觸發修復受損基因組所必需的分子臂。
DDRNA:腫瘤發展的屏障
DNA損傷應答又稱DDR是細胞維持基因組完整性的方式:當發現DNA斷裂時,受損細胞的生長和增殖暫時停止,避免基因組重排和突變。而基因組重排和突變可能導致癌癥,不可修復的DNA損傷積累也會造成細胞衰老。.因此DDR對不受控制的細胞生長(腫瘤典型特性)形成了有效的屏障。
研究者是在癌細胞研究中發現這種DDRNA的。“分析這些細胞” 文章的第一作者Sofia France說,“我們發現當阻斷一類特殊非編碼RNA生成時,細胞核內檢測DNA損傷的分子臂消失了,不能激活DDR機制;導致腫瘤重新開始增殖。”
在研究上述現象的過程中,IFOM的科學家發現了RNA的新功能,即介導細胞對DNA損害的應答并且抑制腫瘤生長。不止于此,DNA損傷的積累和DDR的持續激活同樣與細胞衰老和器官老化有關,DDRNA也可能在這些過程中起著關鍵作用。
在很多方面,細胞衰老和惡性轉化都是一個硬幣的兩面。dAdda di Fagagna及其團隊研究了多年這兩種緊密相關的現象,并發現二者的聯系在于基因組完整性受損。“而新RNA的發現,將細胞衰老、惡性轉化機制、腫瘤發展與與DNA受損聯系起來” dAdda di Fagagna說。“我們現在可以有針對性的進行研究,DDRNA的合成機制在癌癥中是否有變化,而這些改變對腫瘤的發生和發展有什么影響。”
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