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甲基化水平低的區(qū)域更易突變

日期:2012-05-22 12:14:46

貝勒醫(yī)學(xué)院和華沙大學(xué)的研究人員通過研究發(fā)現(xiàn),甲基化水平特別低的DNA鏈易于發(fā)生結(jié)構(gòu)突變,從而促進(jìn)了進(jìn)化改變和人類疾病。該研究成果在線發(fā)表于517日的《PLoS Genetics》雜志上。

 

研究人員評估了一些精細(xì)胞的甲基化組圖譜,并綜合了群體來源的人類結(jié)構(gòu)變異數(shù)據(jù),以及過去對人類疾病和基因組進(jìn)化研究的研究結(jié)果。與過去的發(fā)現(xiàn)一致,他們的分析表明,基因組的低拷貝重復(fù)區(qū)域是結(jié)構(gòu)突變的溫床,這些突變以一種稱為非等位基因同源重組的機(jī)制發(fā)生。但他們發(fā)現(xiàn),表觀基因組特征似乎與結(jié)構(gòu)易變性更加密切相關(guān)。

 

在精子甲基化圖譜中,研究小組發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變集中在低甲基化的基因組部分。這些區(qū)域往往包含了人類中發(fā)現(xiàn)的重排,但在黑猩猩或其他靈長類動物中不存在,以及與組織特異基因表達(dá)相關(guān)的位點(diǎn)。

 

此外,研究小組還發(fā)現(xiàn),過去報(bào)道的精神分裂癥、躁郁癥、自閉癥和發(fā)育遲緩中包含稀有或de novo結(jié)構(gòu)變異的基因組區(qū)域與精子甲基化組圖譜中所謂的甲基化沙漠重疊。

 

基于以上模式,他們推斷,這些甲基化沙漠可能意味著進(jìn)化上更為富饒的基因組部分。

 

在這項(xiàng)研究中,研究人員一開始利用低覆蓋度的Illumina GAII亞硫酸氫鹽測序來評估兩個(gè)精細(xì)胞的甲基化圖譜。之后,他們根據(jù)新產(chǎn)生的亞硫酸氫鹽序列數(shù)據(jù),以及另一小組之前獲得的甲基化信息,提出了全基因組范圍的精細(xì)胞甲基化圖譜。

 

有了這些精細(xì)胞甲基化圖譜在手,研究小組能夠根據(jù)是否與低甲基化、非等位基因同源重組/低拷貝數(shù)重復(fù)相關(guān),使用計(jì)算方法對基因組中易于結(jié)構(gòu)變異的位點(diǎn)進(jìn)行分類。

 

通過定制芯片比較基因組雜交檢測,研究人員隨后對400個(gè)人類樣品開展了拷貝數(shù)變異分析,再綜合之前發(fā)表的結(jié)構(gòu)變異信息,發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)突變更常見于人類基因組中低甲基化的區(qū)域。

 

這些甲基化不足的區(qū)域似乎與結(jié)構(gòu)突變和人類特異的重排更密切相關(guān),而后續(xù)分析表明,甲基化不足的區(qū)域也傾向于容納影響組織特異性基因表達(dá)的位點(diǎn)。

 

作者認(rèn)為,他們的研究結(jié)果表明了表觀基因組、選擇性突變、進(jìn)化和人類疾病之間的關(guān)聯(lián)。當(dāng)然,他們也提到還需要更多研究來解決與此過程相關(guān)的問題,如易變性增加背后的機(jī)制等。

 

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