青霉素和其他抗生素的出現使醫藥發生了革命性的改變，將曾經是致死性的疾病轉變為了容易治愈的疾病。然而，盡管抗生素在臨床上應用已有70多年，其殺死細菌的確切機制卻仍是一個待解之謎。

近日來自麻省理工學院和波士頓大學的研究人員揭開了三類主要的抗生素潛在的殺傷機制：藥物生成了一些破壞性分子，通過一連串細胞事件對細胞DNA造成了致命性的損傷。相關論文發表在4月20日的《科學》（Science）雜志上。

研究人員表示詳細了解這一機制可以幫助科學家們改進現有的藥物。在過去40年只有少數的新抗生素被開發出來，而大量的細菌株卻對當前可用的藥物產生耐受。

波士頓大學生物醫藥工程學教授James Collins說：“這有可能提高我們當前‘武器庫’的殺傷效應，減少所需劑量，或使細菌株對現有的抗生素重新敏感。

破壞性的自由基

2007年，Collins證明三類主要的抗生素——喹諾酮類、β-內酰胺類和氨基糖苷類——可通過生成高度破壞性的分子羥基自由基（hydroxyl radicals）來殺傷細菌細胞。當時，他和其他的研究人員就猜測自由基對它們遭遇的所有細胞成分發動了全面的攻擊。

麻省理工學院生物學教授Graham Walker 說：“它們幾乎對一切都產生反應。它們會追擊脂質、它們能氧化蛋白，它們能氧化DNA。”然而在新研究中，研究人員發現這種損傷大部分并非是致命性的。

研究人員證明能對細菌造成致死性損傷的是羥基誘導的鳥嘌呤損傷，鳥嘌呤（G）是組成DNA的四個基本核苷酸堿基之一。當這種損傷的鳥嘌呤插入到DNA中時，細菌會致力修復這種損傷，但最終加速了自身的死亡。“這并非是導致所有殺傷效應的原因，但事實它卻占據了相當重要的比重，”Walker說。

最初，Walker對于DNA修復酶的研究令到研究人員懷疑這種氧化鳥嘌呤有可能在抗生素介導的細胞死亡中發揮了作用。在第一個研究階段，他們發現了一種特異的DNA聚合酶DinB非常善于利用氧化鳥嘌呤元件來合成DNA。

然而，DinB不僅在DNA復制過程中將氧化鳥嘌呤插入到了其正確堿基對胞嘧啶（C）的對面，還將其插入到了腺嘌呤（A）的對面。研究人員發現當太多氧化鳥嘌呤被摻入到新的DNA鏈中時，細胞將無法成功去除這些損害，因此導致了死亡。

基于這些基礎的DNA修復研究，Walker和他的同事們于是猜測抗生素生成的羥基自由基是否有可能引發了相同的一連串的DNA損傷。事實證明果然如此。

一旦抗生素處理導致的氧化鳥嘌呤插入到DNA中，一個旨在修復DNA的細胞系統就會采取行動。一些稱之為MutY 和 MutM的特異性酶通過剪斷DNA來啟動胞修復過程，正常情況下這一修復機制可以幫助細胞應對DNA中存在的氧化鳥嘌呤。 然而這種修復也是具有高風險的，因為它需要打開DNA雙螺旋，在錯誤堿基被替換時切斷DNA鏈。如果兩種這樣的修復在DNA反向鏈附近的位置同時發生，那么DNA就會發生雙鏈斷裂，這通常對細胞具有致命效應。

“原本應該保護你，確保準確性的系統變成了劊子手，”Walker說。

哈佛醫學院微生物和免疫生物學教授Deborah Hung說：“新研究代表隨著我們重新了解抗生素的作用機制會開啟下一個重要的篇章。我們過去思考我們所知的，現在我們意識到所有的簡單假設都是錯誤的，它其實更為的復雜。”

新目標

研究人員表示在某些情況下抗生素誘導的DNA損傷，細菌細胞能夠通過利用一個稱之為同源重組的過程修復雙鏈DNA斷裂從而挽救自身。使得同源重組所需的酶失活有可能提高細菌對抗生素的敏感性。

“我們的工作表明參與雙鏈DNA斷裂修復的蛋白有可能成為非常有意思值得探究的靶標，成為改變藥物殺傷效應的一條途徑，”Collins說。

此外，研究人員還證實還有另外一條機制參與了氨基糖苷類抗生素引起的細胞死亡。在這些抗生素處理的細胞中，氧化鳥嘌呤被摻入到了信使RNA中，導致了錯誤蛋白生成，轉而啟動更多的羥基自由基生成，由此產生更多的氧化鳥嘌呤。研究人員目前正在致力進一步地了解抗生素殺傷細菌的機制。