上海藥物所發現一個潛在的遺傳毒性生物標志物基因
日期:2012-04-20 08:31:58
遺傳毒性評價是藥物安全性評價研究中的一個關鍵環節,不但是先導化合物早期毒性篩選的重要指標之一,也是規范的藥物臨床前安全性評價研究中重要的評價方法和技術,是判斷新藥能否進入臨床試驗的重要依據。目前,基于“早期發現、早期評價”的理念,探索新的技術和方法,尋找新的生物標志物,是國際上藥物安全性評價遺傳毒性研究的趨勢和熱點。
中科院上海藥物研究所安評中心博士研究生武元峰在任進研究員等的指導下,發現了一個可能成為遺傳毒性生物標志物的功能未知基因。研究人員首先通過基因芯片技術,比較給予多種已知的遺傳毒性化合物和非遺傳毒性化合物的小鼠肝臟基因表達譜的差異,篩選到一個未知基因——BC005512。應用生物信息學和數據庫檢索等方法,證實了該基因屬于鼠內源性逆轉錄病毒(endogenous retrovirus,ERV)中GLN家族的成員。ERV具有重要的生理功能或與某些疾病如腫瘤和自身免疫性疾病等的發生相關。但至今為止,關于GLN的一般特征和生物學功能,以及與遺傳毒性的關系研究甚少。
研究人員進一步應用一系列遺傳毒性和分子生物學方法,包括堿性彗星試驗、微核以及g-H2AX表達等方法,以及應用毒理基因組學、分子克隆、流式細胞術及RNA干擾等先進技術方法,并結合生物信息學分析手段,對GLN與遺傳毒性的關系及其生物學功能進行了深入的研究和探討。
該項研究首次報道了一個功能未知的基因——BC005512(GLN家族成員),它的表達水平可以特異地被遺傳毒性物質所誘導,且與DNA損傷程度相關。因此,與傳統遺傳毒性檢測手段相比,具有較高的特異性和靈敏性,為其發展成為可能的遺傳毒性生物標志物提供了重要的實驗依據。同時,研究使用熒光素酶報告基因和RNA干擾方法首次揭示了該基因可以被p53調控,是細胞增殖的正向調控因子,有助于深入研究其生物學功能和ERV與宿主之間的相互作用。
這一研究成果得到了國家自然科學基金及國家科技重大專項等的資助,目前已申請專利(申請號:201110094397.1)。
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