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白血病細胞分化機理獲新闡述

日期:2012-04-19 09:10:13

依托上海交通大學建設(shè)的上海高校化學生物學E-研究院研究人員近日發(fā)現(xiàn),從腺花香茶菜中提取的腺花素能夠誘導白血病細胞分化;同時,研究人員還成功捕獲了其在細胞內(nèi)的靶蛋白——過氧化還原酶Ⅰ/Ⅱ,并依此闡釋了白血病細胞分化的新機理。相關(guān)論文發(fā)表在最新一期《自然—化學生物學》上。

 

博士研究生劉傳緒和陰倩倩等,在研究員陳國強指導下,以白血病細胞為體外模型,對中科院昆明植物所孫漢董課題組提供的500多個天然的對映貝殼杉烷類小分子化合物進行篩選,從中發(fā)現(xiàn):自腺花香茶菜中提取的腺花素能夠誘導白血病細胞發(fā)生形態(tài)和功能學上的分化。他們又采用對維甲酸ATRA敏感和耐藥的兩種白血病小鼠開展研究,發(fā)現(xiàn)腺花素能有效誘導這些小鼠的體內(nèi)白血病細胞發(fā)生分化,并顯著延長小鼠的生存時間。

 

同時,上海交大藥學院周虎臣課題組對腺花素進行了分子改造,并在明確其活性基團后,合成生物素標記的腺花素分子。研究人員還以生物素標記的腺花素為“誘餌”,利用蛋白質(zhì)組學和生物信息學技術(shù),在白血病細胞中“垂釣”腺花素可能結(jié)合的蛋白質(zhì),結(jié)果發(fā)現(xiàn)腺花素能夠與過氧化還原酶Prx Ⅰ和Prx Ⅱ共價結(jié)合。

 

據(jù)了解,Prx家族成員屬于一類具有過氧化氫酶活性的抗氧化酶。人體Prx至少存在6個成員,分別稱為Prx -Ⅵ。越來越多的研究顯示,這些Prx成員的表達水平與許多重要疾病如腫瘤、心血管病、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病等密切相關(guān)。

 

他們進一步發(fā)現(xiàn),腺花素并不結(jié)合Prx Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ蛋白。有趣的是,使用siRNA抑制Prx IPrx Ⅱ的表達,可以直接誘導白血病細胞分化。研究顯示,腺花素也明顯抑制Prx Ⅱ,尤其是Prx Ⅰ的酶活性,增加細胞內(nèi)過氧化氫(H2O2)水平。而增加的H2O2活化胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶,進而上調(diào)造血細胞分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子C/EBP的表達水平,誘導細胞分化。

 

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