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Cancer Cell:腫瘤生存依賴于MCL1基因

日期:2012-04-19 09:09:07

研究小組分析探討了癌癥中最常見的基因改變后,為開發(fā)抑制這種基因的藥物奠定了關(guān)鍵基礎(chǔ)。一項癌癥遺傳學(xué)研究指出MCL1基因所編碼的蛋白質(zhì)有助于保持細(xì)胞存活。這項新的研究針對抑制MCL1活性的化合物,并且研究了能預(yù)測腫瘤生存是否依賴于MCL1的一個重要伴侶基因。總之,該研究為開發(fā)靶向MCL1的新療法鋪平了道路。

 

Broad癌癥計劃項目Todd Golub、癌癥研究所人類癌癥基因研究者主任Charles A. DanaDana-Farber說:MCL1是癌癥治療靶標(biāo)并不是顯而易見。Golub也是在哈佛醫(yī)學(xué)院霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所教授。但是,一旦明確我們希望在腫瘤細(xì)胞中關(guān)閉MCL1,我們面臨另外兩個問題:我們不知道腫瘤生存是否依賴于MCL1,而且也沒有發(fā)現(xiàn)藥物能抑制該信號通路。

 

Cancer Cell雜志上的論文中, Golub和他的同事鑒定了能降低MCL1基因表達(dá)的幾種化學(xué)成分,并且揭示了MCL1和促進(jìn)腫瘤生存基因(BCL-XL)之間的關(guān)系。該研究小組利用Broad研究所的資源,包括最近出版的癌癥細(xì)胞株百科全書(CCLE)和RNAi篩選技術(shù),以便更好地了解如何靶向作用于MCL1

 

MCL1經(jīng)常在人類癌癥中表達(dá)提高,也就是說,在腫瘤中該基因有多個副本。抑制腫瘤細(xì)胞株的MCL1,能確定哪些腫瘤細(xì)胞依賴于MCL1生存。然后,研究人員尋找一種遺傳性的標(biāo)記,準(zhǔn)確地預(yù)測哪些細(xì)胞株依賴于MCL1生存。基因BCL-XL保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于死亡顯然是最好的預(yù)測指標(biāo)。基因BCL-XL的存在,癌細(xì)胞就能夠生存,甚至當(dāng)MCL1被抑制后也能生存。

 

針對BCL-XL的藥物目前在臨床試驗中。這項新的研究揭示了腫瘤細(xì)胞中兩個基因的高表達(dá),針對這兩個基因的聯(lián)合療法可有效治療腫瘤。

 

研究人員還測試了近3000個化合物,尋找那些能抑制MCL1表達(dá)的化合物。化合物之一是天然化合物雷公藤,為了確定雷公藤的功效,研究人員利用Broad創(chuàng)建的資源:Connectivity Map,利用此資源研究人員可以將藥物、基因和疾病相聯(lián)系起來。

 

基于Connectivity Map,研究人員發(fā)現(xiàn)雷公藤似乎是一個經(jīng)典的轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,也就是說,它應(yīng)該可能會抑制所有基因的表達(dá)。如果你使用一個轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的劑量,結(jié)果會發(fā)現(xiàn)大多數(shù)基因轉(zhuǎn)錄會以一個溫和的速度減少,但MCL1的水平會急劇下降。”

 

轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如雷公藤可能對研究MCL1的生物功能探測有用,但Golub強(qiáng)調(diào):用化學(xué)基因組學(xué)方法以找到一種方式來抑制MCL1,目前,我們決心找到更好的MCL1的小分子抑制劑。

 

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