在分子水平上到底發(fā)生了什么才會(huì)使得干細(xì)胞成為一種細(xì)胞類型而非另一種？在什么時(shí)間點(diǎn)它被注定了細(xì)胞命運(yùn)？而它又是如何被注定命運(yùn)的呢？直到現(xiàn)在這些問題仍是待解之謎。近日來自加州理工學(xué)院的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)在新研究追蹤了確保干細(xì)胞分化成為免疫系統(tǒng)重要細(xì)胞T細(xì)胞的逐步發(fā)育過程，這一成果標(biāo)志著我們?cè)诶斫飧杉?xì)胞命運(yùn)方面又向前邁出了重要的一步。相關(guān)研究論文在線發(fā)布在4月13日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

該研究的首席研究員、加工理工學(xué)院生物學(xué)教授Ellen Rothenberg說：“這是第一次這樣詳細(xì)地，一步一步地解析自然發(fā)育的過程，檢測(cè)了基因組中所有基因的活性。這意味著就基因而言，該系統(tǒng)中的所有的東西都無所遁形。“

文章的第一作者是Rothenberg實(shí)驗(yàn)室的研究生Jingli A. Zhang，他現(xiàn)在是加州理工學(xué)院的博士后學(xué)者。

在這篇文章中，研究人員針對(duì)多能造血前體細(xì)胞展開了研究。多能造血前體細(xì)胞是一類干細(xì)胞樣細(xì)胞，表達(dá)各種各樣的基因，并能夠分化形成多種不同的血液細(xì)胞類型，包括免疫系統(tǒng)細(xì)胞。從整個(gè)小鼠基因組著手，研究人員精確篩查了這一前體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槊凶⒍ǖ?/SPAN>T細(xì)胞過程中所有發(fā)揮了作用的基因，并鑒別了在發(fā)育過程中這些基因各自開啟的時(shí)間點(diǎn)。同時(shí)，研究人員還追蹤了可引導(dǎo)前體細(xì)胞通往各種替代信號(hào)通路的基因。研究結(jié)果還揭示了T細(xì)胞發(fā)育過程促進(jìn)其他命運(yùn)的基因關(guān)閉的時(shí)間和方式。

Rothenberg 解釋說：“T細(xì)胞基因是否是在促進(jìn)一些特異性替代的基因關(guān)閉之前開啟的？或是以其他的順序？哪些基因首先開啟？哪些基因首先關(guān)閉？這些一直是我們過去想了解的問題。在大多數(shù)全基因組研究中，你很難有能力了解發(fā)育進(jìn)程中第一、第二、第三等等逐步發(fā)生的事件。而如果你想了解這樣一個(gè)復(fù)雜的過程建立這些前后關(guān)系是絕對(duì)至關(guān)重要的。”

在新研究中，研究人員對(duì)生成T細(xì)胞的一系列分子事件中的五個(gè)階段進(jìn)行了解析，包括細(xì)胞定型前兩個(gè)階段、定型階段以及定型之后的兩個(gè)階段。他們鑒別了在所有這些階段表達(dá)的基因，包括大量編碼轉(zhuǎn)錄因子的基因，這些轉(zhuǎn)錄因子在開啟或關(guān)閉特定基因中起重要作用。他們發(fā)現(xiàn)大部分調(diào)控轉(zhuǎn)換發(fā)生在第二階段和第三階段之間，此時(shí)T細(xì)胞定型開啟。大量激活未定型干細(xì)胞相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄因子基因關(guān)閉，而其他一些激活T細(xì)胞發(fā)育下一階段所需基因的轉(zhuǎn)錄因子基因開啟。

研究人員不僅檢測(cè)了在不同的階段哪些基因獲得了表達(dá)，還鑒別了有可能導(dǎo)致這些基因在特定時(shí)間表達(dá)的因素。轉(zhuǎn)錄因子自身的表達(dá)就是一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)控元素。除此之外，研究人員還頗有興趣地鑒別了基因的調(diào)控序列，基因上的這部分序列主要是充當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子的停泊位點(diǎn)。采用常規(guī)的分子生物學(xué)技術(shù)通常很難鑒別在小鼠和人類中的這些序列，研究人員耗費(fèi)了10年的時(shí)間致力于構(gòu)建出單個(gè)基因調(diào)控序列的綜合圖譜。

為了構(gòu)建出可能的調(diào)控序列圖譜，Jingli A. Zhang對(duì)表觀遺傳學(xué)標(biāo)記進(jìn)行了研究。通過鑒別表觀遺傳學(xué)標(biāo)記添加或清除的DNA區(qū)域，Rothenberg研究小組為研究人員鑒別T細(xì)胞發(fā)育過程中大量開啟或關(guān)閉基因的調(diào)控序列鋪平了道路。

Rothenberg說從某種意義上說，她的團(tuán)隊(duì)采用的是一種反向的方法來解析這些對(duì)照序列的定位問題。“我們要說的是，如果我們能夠根據(jù)生成的RNA推斷出在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)開啟的基因，我們就應(yīng)該能夠觀測(cè)這一基因周圍的這些DNA序列，解析是否同時(shí)還有DNA序列添加或丟失了表觀遺傳學(xué)標(biāo)記。如果我們能找到它，那將成為用于開啟這一基因的真正的熱點(diǎn)候選調(diào)控序列，”Rothenberg說。