疾病往往是由于對(duì)生理和病理應(yīng)激作出的異常或不適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)所致。在過(guò)去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)參與調(diào)控了這些情況下的細(xì)胞行為。在3月16日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上，來(lái)自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson發(fā)表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，綜述了miRNA調(diào)控應(yīng)激信號(hào)的新興原理，并運(yùn)用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

上接：Cell：miRNA與心血管疾病（二）

許多心血管miRNAs建立了在疾病過(guò)程中影響表型開(kāi)關(guān)的正反饋環(huán)路（圖3D）。miR-21就是這類(lèi)miRNAs中的一種，在對(duì)心臟壓力作出反應(yīng)時(shí)通過(guò)MAPK/ERK信號(hào)上調(diào)miR-21表達(dá)。miR-21可靶向MAPK/ERK級(jí)聯(lián)的負(fù)調(diào)控因子Sprouty2 (Spry2)，因而進(jìn)一步促進(jìn)這一信號(hào)。系統(tǒng)給予膽固醇修飾的miR-21 antagomir被報(bào)道可在心臟成纖維細(xì)胞中減少MAPK信號(hào)，從而徹底防止和逆轉(zhuǎn)壓力負(fù)荷導(dǎo)致的心臟功能障礙、纖維化和肥大。令人驚訝的是，在小鼠中敲除miR-21并不會(huì)減少壓力負(fù)荷或多種其他壓力導(dǎo)致的心臟病。同樣，用LNA修飾的寡核苷酸抑制miR-21并不能防止壓力響應(yīng)性病理性心臟重塑。這些不同的結(jié)果或許表明膽固醇修飾miR-21抑制劑的治療活性是因?yàn)檫x擇性的攝入到了關(guān)鍵的細(xì)胞類(lèi)型中，或是這些分子的脫靶效應(yīng)。此外，這些發(fā)現(xiàn)提出了一種可能性，即補(bǔ)償機(jī)制可能克服了miR-21的缺失。

心臟壓力還可通過(guò)激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin）效應(yīng)子NFAT轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)miR-23a/27a/24-2簇表達(dá)。miR-23a轉(zhuǎn)而抑制肌肉特異性泛素連接酶MuRF1，建立起正反饋回路導(dǎo)致壓力依賴(lài)性的心臟肥厚（圖3D）。利用miRNA抑制劑敲除miR-23a可對(duì)心臟壓力產(chǎn)生耐受，通過(guò)抑制這一正反饋環(huán)路減輕心臟肥大。Calcineurin/NFAT信號(hào)還可以誘導(dǎo)miR-199a表達(dá)負(fù)調(diào)控抑制性NFAT激酶Dyrk1a，進(jìn)一步放大心臟中的致病信號(hào)（圖3D）。值得注意的是，有報(bào)道稱(chēng)抑制miR-199a不僅可以防止壓力應(yīng)激的心臟肥大和纖維化，還可以通過(guò)上調(diào)Dyrk1a活性逆轉(zhuǎn)這些病理過(guò)程。此外還可通過(guò)VEGF-MAPK信號(hào)誘導(dǎo)miR-23a/27a/24-2簇表達(dá)，建立涉及這些miRNAs的另一個(gè)正反饋回路。這些miRNA可通過(guò)靶向MAPK抑制劑Spry2 和Sema6A，增強(qiáng)血管生成信號(hào)，促進(jìn)血管生成（圖3D）。這些miRNAs與視網(wǎng)膜的血管病變有關(guān)聯(lián)，抑制它們代表著治療這一疾病的一種潛在策略。

最后，我們描述的是可以雙重靶向心血管應(yīng)激反應(yīng)，緩沖信號(hào)活性的正負(fù)調(diào)控因子。以miR-143/145簇為例，它調(diào)控了平滑肌細(xì)胞的表型開(kāi)關(guān)。在血管平滑肌細(xì)胞去分化和過(guò)度增殖后，隨之造成的血管損傷后動(dòng)脈粥樣硬化會(huì)造成血管腔阻塞。miR-143/145的表達(dá)會(huì)在平滑肌細(xì)胞去分化時(shí)增高，而在損傷和粥樣硬化的血管中降低。恢復(fù)損傷動(dòng)脈中miR-145表達(dá)可抑制平滑肌增殖和內(nèi)膜生長(zhǎng)。與此相矛盾的是，miR-143/145基因敲除的小鼠也同樣耐受損傷導(dǎo)致的病理性血管重塑。因此，體內(nèi)喪失或獲得這些miRNA引起的是相似的表型。miR-143/145的這種促分化和抗增殖作用促成了對(duì)參與actin蛋白動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞骨架重構(gòu)的基因的負(fù)調(diào)控以及對(duì)actin基因的調(diào)控 它的其中一個(gè)靶標(biāo)就是轉(zhuǎn)錄抑制因子KLF4，KLF4能夠抑制平滑肌細(xì)胞分化，促進(jìn)增殖（圖3E）。對(duì)抗這些活性的是myocardin輔激活蛋白MRTF-B，它能刺激平滑肌細(xì)胞分化，同樣也是miR-145的靶標(biāo)。盡管在體外研究中證實(shí)miR-143 和 145對(duì)平滑肌細(xì)胞分化至關(guān)重要，在小鼠中敲除其中一種或這兩種miRNAs卻未顯示明顯的血管異常。然而，這些小鼠顯示的血管收縮受損，表明微妙的轉(zhuǎn)化到了一個(gè)分化不足的表型。綜上所述，現(xiàn)在的數(shù)據(jù)表明miR-143/145借助了這種模式并未在平滑肌細(xì)胞的初始分化中發(fā)揮主要作用。相反，通過(guò)平衡調(diào)控平滑肌去分化和增殖的正負(fù)調(diào)控子，這一miRNA簇維持了這一細(xì)胞的表型可塑性，促進(jìn)了對(duì)損傷的適當(dāng)（有時(shí)是病理性的）反應(yīng)。