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Cancer cell:非小細胞肺癌(下)

日期:2012-03-29 08:45:16

在最新一期(320日)的《癌細胞》(Cancer cell)雜志上來自麻省總醫院的Rebecca S. Heist Jeffrey A. Engelman發表了一篇題為“SnapShot: Non-Small Cell Lung Cancer”的文章。文章以概略圖加上主題內容簡介及推薦了10篇文獻,簡明扼要地歸納了非小細胞性肺癌(NSCLC)當前臨床前景、肺癌的體細胞“驅動”基因突變圖譜,為廣大研究人員提供了重要的資料。

 

上接:Cancer cell:非小細胞肺癌(上)

 

KRAS

 

KRAS是肺癌中一種最常見的突變基因,發生在大約25%的腺癌中。肺癌KRAS突變主要定位在第1213號密碼子。肺癌中的KRAS突變似乎與EGFRALK易位互不相容,而患者通常都有吸煙史。KRAS突變通常耐受EGFR TKI治療。盡管目前尚沒有直接靶向突變KRAS的藥物得到開發,利用更新的靶向治療聯合化療,或聯合PI3KMEK抑制等其他靶向治療的策略現在正在臨床研發中。

 

PI3K

 

PIK3CA突變集中在兩個熱區,第9號和20號外顯子,分別編碼蛋白的螺旋域和激酶域。這些突變導致了脂質激酶活性增強,以及組成性的PI3K-AKT信號通路。目前有多個PI3K抑制劑正在研發中,其范圍涵蓋雙PI3K/MTOR抑制,泛PI3K抑制以及亞型選擇性PI3K抑制劑。臨床前數據表明包含PIK3CA激活突變的癌癥對單劑PI3K信號抑制劑最敏感,目前正在肺癌中開展臨床試驗驗證這一推測。

 

PTEN

 

腫瘤抑制基因PTEN編碼的脂質磷酸酯酶對PI3K-AKT信號起負調控作用,PTEN喪失可導致組成性PI3K-AKT信號。PTEN在大量癌癥中可通過多種機制失活。相比于腺癌,PTEN喪失在鱗狀細胞癌中更常見。臨床試驗正在評估PI3K抑制劑在PTEN缺失癌癥中的效應。

 

FGFR1

 

FGFR1是一個潛在的肺鱗狀上皮細胞癌靶標。FGFR1RTKs家族FGFR成員。FGFR1激活可導致通過PI3K-AKT RAS-MEK-MAPK的下游信號。在大約20%的鱗狀細胞癌中發現有FGFR1擴增。在實驗室研究中,抑制包含FGFR1的癌細胞系和小鼠模型中的FGFR1可導致生長抑制和凋亡。多種FGFR抑制劑正在臨床研發階段,其中許多抑制劑除了FGFR1還可抑制多種酪氨酸激酶。

 

PDGFRA

 

在肺鱗狀細胞癌中發現有PDGFRA的擴增。通過shRNA敲除或小分子抑制PDGFRA可損害細胞存活和貼壁非依賴性的生長,表明PDGFRA可能是帶有PDGFRA擴增的癌癥的一種驅動癌基因。多種PDGFR抑制劑目前在臨床開發中。與FGFR1抑制劑相似,大量的藥物都能抑制多種激酶。

 

DDR2

 

DDR2是一種可與膠原蛋白結合的受體酪氨酸激酶(PTK),可促進細胞遷移、增殖和存活。DDR2突變存在于肺鱗狀細胞癌和細胞系中。在DDR2突變細胞系中,抑制DDR2活性可導致增殖抑制。異位表達突變DDR2可導致細胞轉化,而不同的突變導致的轉化水平有所差異。這些結果表明DDR2突變可能是致癌性的,帶有這些突變的癌癥可能會對DDR2激酶抑制劑敏感。

 

BRAF

 

BRAF突變存在于1%3%的非小細胞肺癌中。V600E是最常見的突變,在肺癌中也有多種其他類型的BRAF突變被報道,包括G469A D594G。盡管特異性藥物例如vemurafenib在包含BRAF V600E突變的黑色素瘤中高度有效,但這些藥物在BRAF突變肺癌中的活性還需評估。多項評估BRAFMEK抑制劑活性的試驗正在BRAF突變的癌癥中開展。

 

當前針對轉移性的活IV期肺癌的靶向治療正在研發當中。對轉移性肺癌,通常不主張手術和放射治療,而主要采用全身治療。因為這些新型藥物在用于治療帶有特異基因突變的癌癥時顯示了對轉移性癌癥的前景,今后的研究方向可能包括實施這些策略,輔助治療以提高患者的治愈率。

 


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