麻省理工學院的神經生物學家在新研究中發現阿爾茨海默氏癥患者大腦中過度表達的一種稱作HDAC2的酶構筑起了一道封鎖，關閉了形成新記憶必需的基因。研究人員證實在小鼠中抑制該酶能夠逆轉阿爾茨海默氏癥的癥狀。這些研究結果表明靶向HDAC2有可能成為治療阿爾茨海默氏癥的有前景的新策略。相關論文發表在了2月29日的Nature雜志上。

基因組修飾

組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)是一類催化脫去組蛋白的賴氨酸上乙酰基的酶，在染色質固縮和基因調控上起著關鍵性的作用，目前包含有11種。當HDACs通過脫乙酰基作用改變組蛋白時，染色質會更加緊密固縮，使得該區域的基因表達的可能性減小。HDAC抑制劑能夠逆轉這一效應，打開DNA，允許其轉錄。

在過去的研究中，麻省理工學院的Li-Huei Tsai證實HDAC2是學習和記憶的關鍵調控因子。在新研究中，她的研究小組發現抑制HDAC2可以逆轉小鼠的阿爾茨海默氏癥癥狀。

研究人員發現在具有阿爾茨海默氏癥癥狀的小鼠中，HDAC2（而非其他HDACs）在記憶形成的海馬區呈高水平。HDAC2常結合在參與突觸可塑性的基因上。突觸可塑性是大腦具備的一種對新信息做出響應增強和減弱神經連接能力，對形成記憶至關重要。在受累小鼠中，這些基因乙酰化及表達水平要低得多。

Tsai 說：“并不只是一兩個基因，而是一組協作調控記憶形成不同階段的基因。存在這樣的封鎖，大腦實際喪失了快速響應刺激的能力。你可以想象這導致了學習和記憶功能出現嚴重的問題，并且或許影響了其他的認知功能。”

隨后，研究人員利用一種稱為短發夾RNA的分子關閉了阿爾茨海默氏癥的小鼠海馬區的HDAC2。隨著HDAC2活性的減弱，組蛋白乙酰化重新恢復，使得突觸可塑性和其他學習與記憶過程必需的基因獲得了表達。在治療小鼠中，突觸密度大大提高，小鼠恢復了正常的認知功能。

“這一結果支持了這一見解，如果有一種藥劑能夠選擇性下調HDAC2，那將對病人非常有益，”Tsai說。

研究人員還分析了阿爾茨海默氏癥患者的死后大腦，發現對記憶儲存極其重要的海馬區和的內嗅皮層HDAC2水平增高。

逆轉封鎖

Tsai說這些研究結果或可以解釋為什么主要功能是清除阿爾茨海默氏病患者大腦中β-淀粉樣蛋白的藥物在臨床實驗總僅顯示輕微的療效。

眾所周知，β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默氏癥患者的大腦中積聚，會干擾突觸可塑性必需的一類細胞受體。新研究表明β-淀粉樣蛋白也能夠刺激HDAC2生成，引發學習和記憶基因封鎖。

“我們認為一旦這一基因表達的表觀遺傳學封鎖存在，單純清除β-淀粉樣蛋白還不足以恢復染色質的活性結構，”Tsai說。