Cell:“雙面蛋白”的分子開關
日期:2012-02-07 08:35:11
在2月3日發表在《細胞》(Cell)雜志的一篇文章中,研究小組鑒別出了一種調控ATP雙重功能的分子開關——蛋白激酶C (PKCɛ)。研究小組還發現黑色素瘤中高水平的PKCɛ與不良預后有關。
根據美國國家癌癥研究所推測,大約每51名男女中就有1人在他們人生的某個階段會被確診患有黑色素瘤——一種致死性的皮膚癌類型。來自Ze’ev Ronai博士領導的研究小組正致力于解開這一疾病發生與發展的分子機制,希望能夠改進該疾病的預防和治療策略。為了達到這一目的,Ronai實驗室一直以來均針對一種稱為激活轉錄因子2(ATF2)的蛋白質進行研究。ATF2是一種雙面蛋白質,在黑色素瘤細胞中,它是一種致癌蛋白,并與黑色素瘤的不良預后相關,而在非惡性的皮膚癌類型中,它則扮演的是腫瘤抑制因子的角色。
“PKCɛ就是隱藏在黑色素瘤‘癌基因成癮’后面的罪魁禍首,”論文的資深作者、斯坦福-伯納姆醫學研究所(Sanford-Burnham) NCI指定綜合癌癥中心副主任Ronai說:“ATF2通常情況下扮演的是一個‘好人’的角色。但是當惡性黑色素瘤中存在過多的PKCɛ時,ATF2就會成為致癌基因,促進腫瘤形成?!?/SPAN>
在本研究中,Ronai和文章的第一作者、Ronai實驗室博士后研究人員Eric Lau發現PKCɛ的惡性影響力在于它能夠控制ATF的定位及細胞內活性。在正常細胞內,PKCɛ調控ATF2使其定位在細胞核中,控制基因開啟和關閉,幫助修復損傷DNA。當細胞受到毒性物質或壓力(例如輻射)侵害時,PKCɛ脫離ATF2,使得ATF2能夠從細胞核中遷出,移位到線粒體(細胞的能量生成場所和幫助調控細胞生命及死亡的重要細胞器)。當ATF2到達線粒體,便幫助啟動細胞的死亡程序,從而防止細胞發生可致癌的錯誤。
研究人員發現PKCɛ在黑色素瘤中水平異常增高,當細胞中的PKCɛ水平越高時,則會導致越多的ATF2滯留在細胞核中,不僅無法幫助細胞啟動死亡程序,反而促進了細胞存活,推動了腫瘤的發生。
“我們發現原發性病灶中具有高水平PKCɛ的黑色素瘤患者生存期有可能更短,”Eric Lau說:“早些時候我們針對人類黑色素瘤開展的分析結果顯示細胞核中ATF2的增高與不良臨床預后具有相似的相關性,新研究結果與此前的分析結論相一致?!?/SPAN>
Ronai實驗室現在正與斯坦福-伯納姆醫學研究所化學基因組Conrad Prebys中心的研究人員開展合作,尋找能夠幫助ATF2脫離PKCɛ“控制”的小分子,從而在必要時恢復ATF2促進細胞死亡的能力。因為這樣的方法將能有效地殺死黑色素瘤,科學家們預期這將成為黑色素瘤及其他PKCɛ高水平腫瘤新的治療選擇方案。
“這項工作具有明顯的潛力將基礎實驗發現轉換為黑色素臨床治療,”斯坦福-伯納姆醫學研究所藥物發現與開發部副總裁Michael Jackson博士說:“我們對能夠啟動這一尋找新型抗癌藥物的篩查程序感到非常興奮?!?/SPAN>
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