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帕金森氏癥的研究進展

日期:2011-12-14 09:18:22

帕金森氏癥(PD)是一種進行性的神經退行性疾病,它的特點是多巴胺能神經元的死亡,從黑質致密部(SNc)到紋狀體。除了神經元的喪失,帕金森氏癥在神經病理學方面的主要標志是路易體(Lewy bodies)沉積在整個黑質紋狀體通路及大腦的其他部分。1 路易體是由α-Synuclein組成的細胞內包涵體,從腦干到皮層它們逐漸增多。盡管衰老是帕金森氏癥的最大風險因素,但是,由12個已知位點突變所引起的早發性家族形式占了全部病例的大約10%。其他基因如LRRK2的常染色體顯性突變,也增加了散發性晚發性帕金森氏癥的風險。

 

2α-Synuclein如何影響黑質致密部中的多巴胺穩態成為了研究熱點(圖27)。3 目前已知,α-Synuclein抑制了酪氨酸羥化酶(TH),這是酪氨酸轉化成L-3,4-二羥苯丙氨酸(L-DOPA)的限速酶。4 α-Synuclein的存在也通過抑制多巴脫羧酶(DDC),防止L-DOPA轉化成多巴胺。5研究還表明,除了減少多巴胺合成,α-Synuclein還干擾囊泡融合和神經遞質釋放,從而損害了多巴胺囊泡運輸和突觸功能。6 由于α-Synuclein對多巴胺轉運蛋白(DAT)快速穿梭于突觸前細胞膜的影響,多巴胺囊泡的立即可釋放庫也減少。

 

7研究還試圖確定,在帕金森氏癥期間,為什么有些神經元亞群易于發生神經退行性病變,而其他的則似乎受到保護。研究表明,長的軸突(長達70 cm)、眾多突觸連接和高的代謝需求讓mesostriatal多巴胺能神經元特別脆弱。8 另一方面,Calbindin表達的缺乏也解釋了A9黑質紋狀體神經元無法緩沖鈣的含量,并增加了鈣依賴性神經毒性的易感性。9 由于多巴胺迅速氧化形成活性氧簇(ROS),故細胞質的多巴胺被囊泡單胺轉運體2VMAT2)迅速隔離進囊泡。因此,人們認為DAT:VMAT2比例高的神經元更易發生神經退行性病變。10 除了VMAT2活性受到α-Synuclein影響,α-Synuclein的寡聚化積累也凝聚成不溶性的細胞毒性原纖維,它在囊泡膜上穿孔,促進多巴胺釋放。

 

11線粒體功能障礙被認為是帕金森氏癥發病機制的核心。支持這一理論的事實有,線粒體PTEN-誘導激酶1PINK1)、Parkin、HTRA2/OmiPark7/DJ-1的突變導致了這種疾病的隱性形式。近期的研究表明,PINK1負責了功能失調線粒體的處理,這種線粒體會泄漏有害的ROS12 通過巨自噬(macroautophagy)來清除有缺陷的線粒體,這需要Parkin從細胞質轉位到線粒體。然而,Parkin依賴的線粒體自噬(mitophagy)的過度激活有可能導致生物能的不足,這促進了神經退行性病變。

 

13,14目前對帕金森氏癥的治療包括L-DOPA和多巴胺激動劑,這在扭轉運動癥狀上相當有效,但無法阻止內在的神經退行性病變的發展。一種既能緩解癥狀又能進行神經保護的新策略是使用第III組代謝型谷氨酸受體(mGluR)激動劑。突觸前第IIImGluRs的激活抑制了谷氨酸的過度釋放,防止興奮性毒性,并與運動癥狀作斗爭。


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