Science重要成果:蛋白互作的“金鑰匙”
日期:2011-11-14 09:03:15
近期來自美國圣猶他兒童研究醫院的科學家領導的一個研究小組發現了一條意想不到的機制促進了某些蛋白質之間的互作,并由此鑒別出了一個有潛力的抗癌藥物新靶點。這一研究成果發布在11月4日的《科學》(Science)雜志上。
據研究人員介紹,這一研究發現涉及到了一個稱為N-末端乙酰化修飾的過程。N-末端乙酰化修飾是在真核生物中廣泛存在的一種修飾形式,通常發生在蛋白質組裝后不久。據估計人類85%的蛋白質的N末端氨基酸殘基均發生了乙酰化修飾。然而長期以來科學家們對于這一修飾所發揮的特定功能還并不是很清楚。
圣猶他兒童研究醫院的科學家是在對調控蛋白質命運和功能的細胞體系進行研究時破解了這一難題的。研究人員將其形象地比喻為“一把鑰匙開一把鎖”,當一個蛋白質的末端發生乙酰化修飾后才能很好地插入到另個一蛋白質的深口袋中,幫助激活與細胞分裂調控或癌癥相關的蛋白質復合物的活性。
“這些發現對于未來藥物研發,以及理解數以千計的蛋白質之間的相互作用均具有潛在的意義,”文章的資深作者、圣猶他結構生物學系成員及霍華德休斯醫學研究所研究人員Brenda Schulman說:“該研究提供了一個關于蛋白質間互作的全新的概念,即上千種蛋白質或許采用了相似的‘鑰匙’開啟了功能之門。”
Schulman和同事們在研究蛋白質Ubc12 和 Dcn1之間的互作時發現N-末端乙酰化發揮了至關重要的作用。人類Dcn1是一種致癌基因,與某些頭頸部鱗癌和肺癌密切相關。在過去的研究中,Schulman等曾在酵母中證實Ubc12 和Dcn1之間的相互作用將促使Ubc12將NEDD8結合到cullin上,進而激活cullin-RING復合體的活性。cullin-RING復合體是細胞標記系統中的一個關鍵因素,可靶向調控細胞分裂及免疫反應等重要生物過程的蛋白質,改變這些蛋白質的功能或是標記這些蛋白促使其降解。
然而人類Dcn1與Ubc12之間的互作機制卻是研究人員一直希望破解的一個重大問題。在新研究中,研究人員通過X-射線成像發現Ubc12乙酰化甲硫氨酸插入到了Dcn1表面的口袋中。隨后多種實驗技術證實Ubc12甲硫氨酸乙酰化是Ubc12-Dcn1互作的必要條件。Ubc12乙酰化不僅使得末端氨基酸完全與Dcn1的口袋相契合,而且解決了Ubc12 和 Dcn1之間的結合障礙。當缺失乙酰化作用時,Ubc12 和 Dcn1就好像水勾油一樣則相互完全排斥。研究人員認為是乙酰化作用中和了Ubc12上的電荷,才使得兩者能夠相互作用。
該研究第一次揭示了N-末端乙酰化作用調控蛋白質之間的相互作用,幫助它們在細胞內共同協作。“這些發現為我們提出了一種可能,即N-末端乙酰化作用有可能對于細胞中大量蛋白質的功能均起著重要的作用,”文章的第一作者Daniel Scott說。
Schulman說:“此外,N-末端乙酰化蛋白結合的口袋為設計出阻斷與癌癥等多種疾病相關的重要蛋白質互作的小分子抑制劑提供了一個理想的靶點。”