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Cell:調(diào)控干細(xì)胞多能性的開關(guān)

日期:2011-09-20 08:16:19

加拿大多倫多大學(xué)的研究人員近日發(fā)現(xiàn)了一個(gè)控制開關(guān),可調(diào)控干細(xì)胞的多能性。他們發(fā)現(xiàn),F(xiàn)OXP1的選擇性剪接在干細(xì)胞多能性及重編程上扮演了重要的角色。該研究成果發(fā)表在9月15日的《Cell》在線版上。

選擇性剪接是指從一個(gè)mRNA前體中通過不同的剪接方式(選擇不同的剪接位點(diǎn)組合)產(chǎn)生不同的mRNA剪接異構(gòu)體的過程。這樣,一個(gè)基因在不同時(shí)間、不同環(huán)境中能夠產(chǎn)生不同的蛋白,增加生理狀況下系統(tǒng)的復(fù)雜性或適應(yīng)性。

在本研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)了進(jìn)化上保守的胚胎干細(xì)胞特異的選擇性剪接事件。這一事件改變了FOXP1基因的DNA結(jié)合性質(zhì)。FOXP1的ESC特異異構(gòu)體刺激了多能性所需轉(zhuǎn)錄因子基因的表達(dá),包括OCT4、NANOG、NR5A2和GDF3,同時(shí)伴隨著ESC分化所需基因的抑制。

文章的通訊作者,多倫多大學(xué)分子遺傳學(xué)系的Benjamin Blencowe教授認(rèn)為:“選擇性剪接在干細(xì)胞多能性上扮演了十分重要的角色。我們看到了一幅全新的調(diào)控圖像,這對(duì)于我們了解如何產(chǎn)生更多的多能干細(xì)胞很關(guān)鍵。”

在干細(xì)胞中,一套核心轉(zhuǎn)錄因子控制了多能性。研究人員發(fā)現(xiàn)剪接開關(guān)產(chǎn)生了FOXP1-ES異構(gòu)體,與典型的FOXP1異構(gòu)體相比,此異構(gòu)體有著不同的DNA結(jié)合性質(zhì)。選擇性剪接事件改變了FOXP1的DNA結(jié)合性質(zhì),隨后控制了核心轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),促進(jìn)了多能性的維持。同時(shí),該機(jī)制還抑制了分化所需的基因。

同時(shí),與Samuel Lunenfeld研究所的Jeff Wrana和Andras Nagy教授合作,研究小組還發(fā)現(xiàn)剪接開關(guān)在重編程中也起了作用。FOXP1-ES有助于體細(xì)胞高效重編程到誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)。Blencowe認(rèn)為這是一個(gè)很重要的領(lǐng)域,因?yàn)槟壳叭祟惣?xì)胞的重編程還是非常低效的。

干細(xì)胞科學(xué)的潛在應(yīng)用包括培育細(xì)胞和組織以便檢測(cè)新藥,或者修復(fù)或更換疾病狀態(tài)下受損的組織,如心臟病、糖尿病、脊髓損傷和阿爾茨海默氏癥。對(duì)調(diào)控多能性、細(xì)胞分裂和分化等機(jī)制的更深入了解將提供疾病如何發(fā)生的知識(shí),并暗示更多靶向的治療方法。

Blencowe及他的實(shí)驗(yàn)室最近將注意力轉(zhuǎn)移到了哪些因素可能控制了選擇性剪接和干細(xì)胞多能性的維持。Blencowe認(rèn)為:“目前仍有很多需要解決,但我個(gè)人認(rèn)為,未來有巨大潛力。如果我們能徹底了解這些調(diào)控,生成均一的完全重編程的干細(xì)胞,那么沒理由它們?cè)诓煌煼ㄖ胁黄鹱饔谩!?/FONT>


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