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研究揭示5-甲基胞嘧啶去甲基化機(jī)理

日期:2011-08-09 08:12:40

來(lái)自中科院上海生命科學(xué)研究院、美國(guó)芝加哥大學(xué)等處的研究人員揭開(kāi)了表觀遺傳學(xué)修飾中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)——5-甲基胞嘧啶如何去甲基化的,這為進(jìn)一步深入分析DNA修飾方式提供了重要信息。這一研究成果公布在Science雜志上。
 
文章的通訊作者是中科院上海生命科學(xué)研究院徐國(guó)良研究員,其早年畢業(yè)于浙江大學(xué)(原杭州大學(xué)),近年主要從事動(dòng)物發(fā)育(包括胚胎與成體干細(xì)胞分化)過(guò)程中DNA甲基化及組蛋白修飾在基因表達(dá)調(diào)控中的作用及其分子機(jī)理的研究。
 
在高等生物中比較普遍的DNA修飾方式主要是胞嘧啶甲基化,生成5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5mC),這一過(guò)程可以通過(guò)Tet家族雙加氧酶(dioxygenases),轉(zhuǎn)化成另外一種修飾形式:5-羥甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine,5hmC)。這些表觀遺傳學(xué)修飾也被稱為DNA的第5種,和第6中堿基。盡管隨著表觀遺傳學(xué)研究的深入,這些修飾形式的重要性已經(jīng)得到了肯定,然而這些胞嘧啶修飾是如何逆轉(zhuǎn)的,科學(xué)家們還并不清楚。
 
在這篇文章中,研究人員發(fā)現(xiàn)Tet雙加氧酶可以將5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基(5-carboxylcytosine,5caC),之后5caC會(huì)被胸腺嘧啶DNA糖基化酶(TDG)識(shí)別并消化。Tet蛋白是重新編程已經(jīng)分化的細(xì)胞的一種重要功能蛋白,人類和小鼠都擁有Tet蛋白,研究發(fā)現(xiàn)這種蛋白在DNA脫甲基過(guò)程和干細(xì)胞重新編程方面起關(guān)鍵作用。
 
研究人員證明了Tet在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中都能將5mC和5hmC氧化成5-胞嘧啶羧基(5-carboxylcytosine,5caC),并且進(jìn)一步TDG敲除實(shí)驗(yàn)也說(shuō)明5caC的積累。這些研究數(shù)據(jù)都表明5mC轉(zhuǎn)變成5caC,繼而被消化的過(guò)程是DNA去甲基化的一條重要途徑。
 
近期北卡羅來(lái)納州大學(xué)教堂山分校的張毅教授研究組也獲得了DNA甲基化修飾研究的重要進(jìn)展:發(fā)現(xiàn)了兩種新型的DNA堿基:5fC(5-胞嘧啶甲酰)和5caC(5-胞嘧啶羧基)。
 
在這項(xiàng)研究中,Tet蛋白也起到了關(guān)鍵作用,研究人員發(fā)現(xiàn)在一個(gè)4步反應(yīng)的第一步中,Tet蛋白能將第5種堿基轉(zhuǎn)變?yōu)榈?種堿基,但他們沒(méi)有再接再厲,繼續(xù)進(jìn)行該實(shí)驗(yàn),導(dǎo)致他們未能發(fā)現(xiàn)第7種、第8種堿基。在最新的研究中,研究人員重新設(shè)計(jì)了實(shí)驗(yàn)并探測(cè)到了最新的兩種DNA堿基,并在人體胚胎干細(xì)胞和實(shí)驗(yàn)老鼠器官染色體組的DNA中發(fā)現(xiàn)了它們的蹤跡。

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