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固有免疫信號通路調控研究獲進展

日期:2011-06-14 08:01:00

5月19日,國際學術期刊《公共科學圖書館—病原體》(PLoS Pathogens)在線發(fā)表了中科院上海生命科學研究院生化與細胞所王琛課題組的研究論文“Mitochondrial ubiquitin ligase MARCH5 promotes TLR7 signaling by attenuating TANK action”。該論文報道了線粒體泛素連接酶MARCH5能夠特異性調控TLR7信號通路,首次將線粒體與TLR信號通路聯(lián)系起來,揭示了線粒體在固有免疫促炎癥反應調節(jié)中的關鍵作用。
 
在固有免疫信號通路中,TLR (Toll-like Receptor)、RIG-I等模式識別受體(Pattern Recognition Receptor; PRR)能夠識別不同的病原體相關分子模式(包括真菌、細菌的特異性細胞壁組分,病毒的RNA等),PRR活化后通過一系列接頭分子將信號向下游傳遞,活化IRF(3/7)、NF-kB等轉錄因子并啟動轉錄,最終誘導一系列功能分子(包括細胞因子、趨化因子、ISGs等)的表達,啟動固有免疫反應,實現(xiàn)細胞的免疫防御過程。已有的研究表明:RIG-I信號通路介導的抗病毒反應中,線粒體發(fā)揮至關重要的作用,一些信號通路分子之間的相互作用需要特定的線粒體組分參與才能夠實現(xiàn);TLR和RIG-I共用一部分下游信號通路,但并不清楚線粒體在TLR下游信號通路調節(jié)中是否具有功能。
 
通過對線粒體蛋白進行大規(guī)模篩選,課題組石賀欣、劉星等發(fā)現(xiàn),泛素連接酶MARCH5可能調控固有免疫反應TLR7信號通路。實驗證明,過表達MARCH5顯著地促進了TLR7介導的NF- kB調控的基因表達,而RNA干擾敲低內源MARCH5的表達則抑制NF- kB調控的基因表達;MARCH5能夠特異性地與TANK蛋白分子結合。實驗室過去的工作證明:TRAF6在固有免疫信號通路中扮演關鍵角色,它可以發(fā)生自身K-63位多聚泛素化,并促進NEMO(另一個關鍵節(jié)點分子)的K-63位多聚泛素化,對于TLR7介導的NF- kB通路激活十分關鍵。Akira實驗室的工作證明:TANK能夠和TRAF6相互作用,并抑制TRAF6的信號傳遞功能。本研究發(fā)現(xiàn)MARCH5催化了TANK的多聚泛素化(K63分枝形式),因而解除了TANK對TRAF6的抑制。有意思的是,MARCH5調控TLR7信號通路的功能依賴于它的線粒體定位,將MARCH5的線粒體定位序列突變,使其定位于細胞質中或者細胞膜上,則喪失了催化TANK泛素化的功能。
 
近三年來,王琛課題組在固有免疫信號通路調控領域開展了較系統(tǒng)性的研究,取得了階段性的研究進展。發(fā)現(xiàn)了多個參與調控的新分子(UXT、Trim21、Herc5、Tom70、IFIT3、Cited2等),分別調控信號通路的不同層面;揭示了磷酸化、乙酰化、泛素化、ISG15化等多種蛋白質翻譯后修飾在固有免疫反應信號通路中的調控作用;認識了多種蛋白分子之間特異性相互作用(Specific Protein Interaction)、蛋白質復合物動態(tài)形成(Signaling-dependent Complex Formation)以及蛋白分子的亞細胞空間定位(Subcellular Localization)等細胞生理過程如何實現(xiàn)信號的精細調控。部分工作結果已經發(fā)表在J Immunol、Mol Biol Cell、Mol Cell Biol、Cell Res、PLoS Pathog等雜志上。
 
上述系列研究工作得到了國家科技部、基金委 、中國科學院以及上海市科委等機構的經費支持。

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