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解析蛋白新機制

日期:2011-05-25 08:17:24

早年畢業于復旦大學的胡紅雨研究員近年來主要從事蛋白質錯誤折疊、淀粉樣積聚和降解作用的分子機制及與神經退行性疾病的關系。近期其研究組在蛋白機制研究方面獲得了兩項重要成果,分別是輔伴侶蛋白HSJ1a雙重調節底物蛋白降解的機制,以及TDP-43蛋白在細胞質內形成包涵體的機制。

在真核細胞中,分子伴侶直接和泛素-蛋白酶體系統合作完成蛋白質的質量控制(Protein Quality Control),維持體內蛋白質生成和降解的平衡,而連接分子伴侶與泛素-蛋白酶體系統的橋梁是分子伴侶。遺傳性III-型脊髓小腦型共濟失調癥(Spinocerebellar Ataxia 3,SCA3)是一種神經退行性疾病,與其相關的基因ataxin-3上CAG重復序列發生突變,編碼多聚谷氨酰胺(Polyglutamine,PolyQ)延伸的Ataxin-3蛋白有關。PolyQ的延伸突變導致疾病相關蛋白在細胞內形成包涵體(或積聚體);包涵體中除了含有泛素化的底物蛋白外,還含有分子伴侶、輔伴侶及蛋白酶體等各種成份,說明這些成份參與了錯誤折疊蛋白的質量控制過程,但是具體的機制還不清楚。

胡紅雨研究組發表了題為“Co-Chaperone HSJ1a Dually Regulates the Proteasomal Degradation of Ataxin-3”。該論文闡明了輔伴侶蛋白調節共濟失調3型蛋白(Ataxin-3)通過蛋白酶體系統降解的分子機制。這一研究成果公布在《PLoS ONE》雜志上。

神經特異性表達的輔伴侶蛋白HSJ1a是輔伴侶蛋白家族的一員,它同時具備了與分子伴侶HSP70作用并調節其ATP酶活性的J結構域和與泛素結合的UIM結構域。

博士生高雪超等人利用生物化學和細胞生物學等方法研究了HSJ1a對野生型和PolyQ延伸突變體Ataxin-3蛋白降解的調節作用。研究發現HSJ1a與PolyQ延伸突變的Ataxin-3形成的包涵體共定位,過表達HSJ1a可減少包涵體的形成。進一步的研究表明HSJ1a可以調節Ataxin-3蛋白的水平,其N-端的J結構域可以通過調節HSP70的活性來促進HSP70介導的Ataxin-3的降解,減少Ataxin-3蛋白在細胞內的水平;而C-端的UIM結構域則通過與泛素結合,從而抑制Ataxin-3通過蛋白酶體的降解,穩定Ataxin-3在細胞內的水平。這些研究成果拓展了人們對多結構域的輔伴侶蛋白的生物功能以及分子伴侶與泛素-蛋白酶體系統之間相互聯系的認識。

另外一篇文章中,研究人員闡明了TDP-43蛋白的降解片段TDP-35是其在細胞質內形成包涵體的主要原因,并且包涵體的形成引起該蛋白質參與RNA加工功能的改變。這一研究成果公布在The FASEB Journal雜志上。

肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)和額顳葉變性(Frontotemporal Lobar Degeneration,FTLD)是兩類有類似臨床表征的神經退行性疾病,它們的主要病理特征是神經元的退化,而存活的神經細胞內有大量包涵體存在。在這兩類疾病患者神經細胞的包涵體中發現有TDP-43蛋白及其C-端裂解產物的大量沉積。TDP-43蛋白的N-端含有兩個串聯的RNA 識別模體,而C-端為豐富甘氨酸的天然無結構區域。在病理情況下TDP-43蛋白會發生片段化,產生兩個C-端的降解片段。然而,TDP-43發生積聚的分子機制以及形成的包涵體對細胞造成的影響還不清楚。

在這篇文章中,博士生車美霞等人首先利用生物化學和細胞生物學方法研究了TDP-43片段化對包涵體形成及對細胞mRNA加工的影響。在HEK 293T細胞株中過表達TDP-43 及其C-端片段時發現,TDP-43蛋白定位于細胞核內且不形成包涵體;而TDP-35在細胞質中形成包涵體,并且能夠將TDP-43蛋白招募至細胞質包涵體中。TDP-43蛋白參與mRNA前體的剪切,而TDP-35則表現出與其相反的功能。

通過對體外純化蛋白質的研究發現,TDP-43蛋白雖然是一個寡聚體,但不容易積聚形成沉淀,而TDP-35蛋白則容易積聚形成沉淀;而且TDP-35蛋白具有種子效應,能夠促進TDP-43蛋白的積聚和沉淀,這可能是病理情況下TDP-43蛋白形成包涵體的一個重要因素。這些研究成果加深了人們對于細胞內包涵體形成和這兩類神經退行性疾病病理發生過程的認識。


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