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新技術可增強抗生素藥效

日期:2011-05-19 08:18:33

來自臺灣“中央”研究院基因組研究中心、臺灣大學等處的研究人員通過調節酶作用,獲得了能讓抗生素藥效增強的新技術,研究證明通過這一方法,可以讓抗生素的殺菌效果倍增,并避免一些副作用。這一研究成果公布在國際知名期刊《自然—化學生物學》(Nature Chemical Biology)上,公布后受到了業內的高度重視,The Scientist等雜志進行了相關報道。
 
這篇文章的通訊作者是“中央”研究院基因組研究中心李宗璘博士,研究組主要研究方向是天然產物化學,特別是對于天然產物生合成路徑的闡釋及運用基因工程來發展更具生理效能的藥物,除此之外研究組也參與探討微生物致病性的群體研究,目前研究重點是針對一株對臺灣公共衛生造成潛在威脅的克雷伯氏菌—K1 (Klebsiella Pneumoniae K1)展開研究。文章的第一作者是臺灣大學生化科學研究所博士生劉祐禎。
 
耐藥性問題近年來已經越來越引起了公眾的關注,尤其是超級細菌的出現,更加令細菌耐藥性這一領域倍受注目。目前由于濫用和錯用抗生素導致的藥物耐藥性已經成為一個嚴重的公共衛生威脅,據報道耐藥性在歐盟每年導致大約2.5萬人死亡。除了控制藥物濫用以外,要擺脫目前的困境的另外一個途徑就是發展新型抗生素,但是由于細菌的耐藥性越來越強,要找到新的糖肽也越來越難,因此發展新型抗生素并不容易。
 
在這篇文章中,研究人員則繞開了這一難題,主要針對改進現有抗生素進行研究。他們利用調控酶的作用,提高了目前醫學界常用的抗生素:萬古霉素(Vancomycin)和替考拉寧(Teicoplanin)對抗病菌的效果。
 
這兩種抗生素被醫學界視為最后防線,這兩種藥物具有極強的殺菌力,然而也會殺死人體細胞,產生副作用。研究人員以天然產物抗生素A40926作為研究對象,利用其化學特性,阻止了正常酶作用,研發出來數種新的化合物。研究人員將這些化合物與Vancomycin和Teicoplanin,通過測試5種細菌株(包括已經產生抗藥性的菌株)做體外實驗比較。結果顯示,其中一種化合物具有百倍以上的殺菌效果。小鼠實驗也顯示治療效果遠超過現有的抗生素。
 
這項研究是針對糖肽抗生素生合成進行的研究,研究人員利用X光蛋白結晶學與生物化學的方法,解析出參與抗生素A40926生合成酶Dbv29的蛋白質結構,以及其催化作用機制。研究發現Dbv29為hexose oxidase,可將抗生素teicoplanin上的n-acyl glucosamine氧化成為n-acyl glucuronic acid,在通過酪氨酸(tyrosine)活性基團Y165/Y473結合輔酶(cofactor) FAD (flavin adenine dinucleotide)來進行催化反應。
 
研究人員在Dbv29與teicoplanin復合物的蛋白晶體結構中發現了teicoplanin的雙醇中間產物(diol intermediate),根據這個發現,研究人員決定利用“醛”活潑性質的特性,在這個中間產物加上其它的化學成份,進而利用酶反應及還原性氨化反應(reductive amination)的方法產生各種不同結構的teicoplanin衍生物。在MIC (minimum inhibition concentration)抑菌測試中發現,部分的衍生物對于具有抗藥性的腸球菌VRE (vancomycin-resistant enterococci)比抗生素vancomycin與teicoplanin表現出更好的抑菌效果。
 
這一研究有助于科學家們了解抗生素的作用機理,也將對于未來發展新型藥物提供了重要資料。

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