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科學(xué)家找出新絲氨酸水解酶抑制劑

日期:2011-05-19 08:17:54


據(jù)美國(guó)物理學(xué)家組織網(wǎng)5月16日(北京時(shí)間)報(bào)道,美國(guó)科學(xué)家鑒別并合成出一類新化合物,能有力地、有選擇地阻止很多絲氨酸水解酶的活動(dòng),因此,在基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)領(lǐng)域具有重要用途,相關(guān)研究發(fā)表在近日出版的《自然—化學(xué)生物學(xué)》雜志上。
 
以前的研究已證實(shí),阻止絲氨酸水解酶的化學(xué)物可“化身為”藥物治療肥胖、糖尿病以及阿茨海默病,并正在測(cè)試這種藥物在治療疼痛、焦慮和抑郁方面的效果。人體細(xì)胞中有200多種絲氨酸水解酶,其中一些絲氨酸水解酶還沒有找到抑制其活動(dòng)的抑制劑,新研究擴(kuò)展了可使用的抑制劑范圍。
 
斯克利普斯研究所化學(xué)生理學(xué)系主任本杰明·卡拉瓦特領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì),在以前研究的基礎(chǔ)上調(diào)查了一群名為尿素塑料、能抑制絲氨酸水解酶活動(dòng)的分子。實(shí)驗(yàn)剛開始,他們使用最新技術(shù)測(cè)量了這種分子抑制絲氨酸水解酶的強(qiáng)度和專一性,結(jié)果發(fā)現(xiàn),1,2,3-三唑尿素塑料能強(qiáng)力地抑制很多絲氨酸水解酶的活動(dòng),同時(shí)也不會(huì)影響其他酶的活動(dòng)。
 
卡拉瓦特團(tuán)隊(duì)接著合成出了1,2,3-三唑尿素塑料的基本結(jié)構(gòu),結(jié)果發(fā)現(xiàn),與現(xiàn)有抑制劑相比,該基本結(jié)構(gòu)能抑制更多絲氨酸水解酶的活動(dòng)。科學(xué)家們通過簡(jiǎn)單的“點(diǎn)擊化學(xué)”(斯克利普斯研究所的化學(xué)家巴里·夏普萊斯于2001年引入的一個(gè)合成概念,通過小單元的拼接來快速可靠地合成出形形色色的分子)制造出了20種化合物,他們發(fā)現(xiàn),其中3種化合物對(duì)很多絲氨酸水解酶具有強(qiáng)大的抑制效果。
 
隨后,科學(xué)家們通過兩個(gè)化學(xué)步驟對(duì)該基本結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修改,讓其只抑制特定的絲氨酸水解酶。其中一種抑制劑AA74-1能有效地抑制酰基縮氨酸水解酶(APEH)的活動(dòng),而不會(huì)明顯地影響其他酶。科學(xué)家還借用抑制劑AA74-1,研究了APEH對(duì)蛋白質(zhì)的化學(xué)修飾作用,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,當(dāng)APEH被抑制時(shí),超過20種蛋白質(zhì)的濃度會(huì)顯著下降。
 
卡拉瓦特實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)正在使用他們制造出的抑制劑來研究絲氨酸水解酶是否具有以前不知道或不確定的生物功能。卡拉瓦特表示,我們正使用這項(xiàng)技術(shù)系統(tǒng)化地生成很多這類抑制劑化合物,作為厘清絲氨酸水解酶在健康和疾病方面作用的基本工具,研制出更多有用的藥物。


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