研究發現首個免疫細胞熱感蛋白

日期：2011-05-11 08:02:13

近日來自美國斯克里普斯研究所的研究人員在免疫細胞中發現了一種溫度感受蛋白STIM1，并證實當STIM1蛋白出現異常時可使得鈣離子涌入免疫細胞中從而激活免疫反應。這是科學家們首次在免疫細胞中發現這樣的溫度“感受器”。相關研究論文在線發布在《自然—化學生物學》（Nature Chemical Biology）雜志上。

過去的研究證實STIM1蛋白是一種重要的內質網鈣離子感受器，在免疫反應中發揮重要的作用。在新研究中，斯克里斯普研究所的科學家證實STIM1還具有溫度感受器的功能。

“機體中所有的生物學過程包括免疫反應都會受到溫度的影響，然而一直以來科學家們對于免疫細胞中感知溫度變化的分子卻知之甚少，”這一研究的負責人、斯克里普斯研究所Ardem Patapoutian教授說道：“在新研究中，我們證實STIM1能夠感知溫度，并對免疫細胞的功能產生重要的影響。”

這是Patapoutian實驗室發現的第二個熱敏分子家族。之前這一研究小組曾分離并鑒定出了瞬時感受器電位(transient receptor potential,TRP)離子通道超家族(thermoTRPs)的三個重要成員。“這些蛋白能夠將溫度這一物理刺激轉化為一種化學信號離子流進入到細胞中，”Patapoutian說：“這些thermoTRPs主要存在于特異的感覺神經元中負責將環境溫度信息傳送至大腦。”

在這一研究中，科學家們將研究焦點轉向尋找免疫細胞中的溫度感受器。“免疫細胞可在正常生理或病理生理情況下經歷急劇的溫度轉變，”文章的第一作者、Patapoutian實驗室副研究員肖百龍（生物通音譯，Bailong Xiao）說：“當體溫顯著下降時，免疫細胞可從37℃的脾臟移動到正常溫度為33℃的皮膚組織。在高燒時身體的體溫甚至可升高至41℃。在過去數十年的時間里科學家們一直在爭論發燒是否對免疫系統有益。新研究發現為解析這一問題提供了一條新途徑。”

Patapoutian實驗室的研究人員在新研究中證實STIM1可通過熱激活并顯示高度的溫度敏感性。“近年來一些研究證實STIM1與膜孔形成蛋白Orai1是鈣釋放激活鈣通道（CRAC）的必要組成元件。我們的研究第一次證實了STIM1也是一種熱敏感蛋白，”肖百龍說。

“正常情況下STIM1蛋白定位在內質網上。當溫度發生急劇改變時，STIM1蛋白發生積聚并易位至質膜附近。積聚的STIM1蛋白隨后激活Orai1，促使鈣通道孔開放，鈣離子內流從而導致細胞激活。鈣離子在免疫細胞的大量細胞功能中起關鍵性的作用，鈣離子持續地流入免疫細胞中可激活細胞內的基因表達，促使細胞增殖。從而啟動免疫細胞的開關，”肖百龍說。

過去的研究表明STIM1和Orai1在免疫功能中起至關重要的作用。STIM1和Orai1基因突變均可導致形成重癥聯合免疫缺陷病（SCID）。重癥聯合性免疫缺陷病是一種體液免疫、細胞免疫同時有嚴重缺陷的疾病，一般T細胞免疫缺陷最為突出。

鑒于STIM1的廣泛表達模式，研究人員認為STIM1還有可能在除免疫系統之外的其他一些組織包括皮膚、大腦、骨骼肌甚至血小板中發揮溫度感受器的功能。“例如，溫度誘導STIM1介導的鈣內流有可能在運動后的肌細胞結構重塑中發揮了作用，”肖百龍說：“我們知道鈣離子對于骨骼肌的生理功能及結構重塑中起重要作用。當進行鍛煉時，骨骼肌的溫度也會隨之增高。

“同樣的原理也適用于血小板，“肖百龍繼續補充道：”當血小板移動到皮膚表面修復損傷時，溫度改變可激活STIM1從而導致血細胞板激活，形成血栓。“

“盡管感受溫度是生存和有效代謝的必要條件，然而目前我們還不清楚如何將這些研究發現轉化為臨床應用。現在就對這些發現的意義做出結論還未免言之過早，然而我相信根據STIM1和Orai1在免疫缺陷中的作用，它們將在不久的將來引起制藥行業的關注，”Patapoutian說。