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利用染色質特征解讀基因組

日期:2011-05-06 10:30:10

來自哈佛-麻省理工博德研究所、麻省理工學院計算機及人工智能實驗室、哈佛醫學院馬薩諸塞州總醫院的研究人員獲得多種人類細胞類型中各種不同組蛋白標記的染色質圖一覽。這些數據有可能用于識別不同染色質狀態,它們相應于不同調控元件,如被抑制的和活躍的啟動子、增強子和絕緣子。這項工作對于了解人類疾病,尤其對于解讀“全基因組關聯研究”的結果具有重要意義。相關研究論文發表在最新一期的《自然》(Nature)雜志上。 

盡管生物體中的所有細胞都含有相同的基因組,但數百種細胞類型卻有著完全不同的功能。了解這一機制一直以來都是生物學研究中的一個重大的挑戰。近年來科學家們將研究的焦點過度集中在運用高通量工具研究細胞內組分和元件的相互作用上。盡管系統生物學領域的研究人員通過探索動態基因表達模式揭示了許多的功能模體、信號通路及信號網絡。然而對于各種細胞條件下順式調控元件的狀態仍了解甚少

過去的研究表明染色質的狀態對于介導調控信號,控制DNA通道(DNA access)及少數可識別時序信號起關鍵性的作用。某些組蛋白修飾與調控因子結合、轉錄起始及延伸、增強子活性增強與抑制有著密切的關系。大規模染色質分析提供了一個系統性解析基因組,檢測順式調控元件的方法。

在這篇文章中,研究人員利用高通量平臺獲取了9種不同細胞類型中染色質標記信息。通過循環組合標記物確定了15種染色質狀態,分別相應于不同調控元件,如被抑制的和活躍的啟動子、強弱增強子、絕緣子、轉錄區及大范圍抑制與失活區域。繼而他們利用定向實驗驗證了不同狀態下的生物化學與功能差異。

研究人員通過研究細胞類型特異性的啟動子及增強子模式,獲得了多細胞體內染色質狀態、基因表達、調控模體富集及調控子表達的活性圖譜。進而利用這些不同細胞類型間特異的變化模式揭示了相互作用的功能元件之間的緊密聯系,顯示了增強子可能靶向的基因,預測了細胞類型特異性激活子及抑制子,鑒別了與這些相互作用有關的個別結合模體。

此外,研究人員還證實疾病的差異通常與增強子元件特異地作用于相關細胞類型相對應。這表明在一些情況下,可通過預測某些上游調控因子,這些調控因子的調控模體通常可受到某些因素影響,或可靶向可變基因,從而揭示出疾病相關的基因分型最終導致疾病表型的機制。新研究結果對于了解人類疾病,尤其對于解讀“全基因組關聯研究”(GWASs)的結果具有重要意義。


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