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新一代測序找到多發性骨髓瘤的關鍵基因

日期:2011-04-18 08:16:28

在迄今為止最大型的多發性骨髓瘤基因組學研究中,來自美國多發性骨髓瘤研究基金會(MMRF)的研究人員利用新一代測序鑒定出一些對疾病很關鍵的新基因和新機制,為臨床治療提供了新的靶點。文章發表在近期的《Nature》雜志上。

多發性骨髓瘤是漿細胞異常增生的惡性腫瘤,常伴有多發性溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎臟損害,而且對細菌性感染的易感性增高,正常免疫球蛋白的生成受抑。發病率估計為2~3/10萬,男女比例為1.6:1,大多患者年齡>40歲。

研究人員使用全基因組和全外顯子組測序的組合,利用Illumina的Genome Analyzer II測序儀比較了38位多發性骨髓瘤患者和幾位健康個體的基因組。他們通過外顯子組測序研究了近165,000個外顯子,分析了大約16,500個基因,以了解與癌癥相關的突變。為了檢測染色體異常,研究人員還利用全基因組測序鑒定出蛋白編碼區的轉位。這種互補的方法既鑒定出單個核苷酸變異,又找到了橫跨編碼區和非編碼區的大缺陷。

在接近一半的多發性骨髓瘤患者中,研究小組發現與RNA加工、蛋白翻譯以及內穩態相關的基因頻繁突變。例如,在四位患者中發現了DIS3突變,此基因編碼了人外切酶體的一個亞基;在五名患者中發現了FAM46C的突變,此基因參與了蛋白翻譯。

此外,研究人員還在編碼激酶的BRAF基因中發現了致癌突變,過去的研究認為此基因與皮膚黑色素瘤相關,但與多發性骨髓瘤不相關。后續分析證實,在161個多發性骨髓瘤樣品中,有4%帶有BRAF突變。這些突變中的一個正是抗癌藥PLX4032的靶點,此藥是由羅氏和Plexxicon共同為皮膚黑色素瘤開發的。

多發性骨髓瘤開始于骨髓中,導致漿細胞變成惡性,并干擾正常血細胞的生成。異常細胞的聚集物在骨頭中積累,形成讓人痛苦的骨病變。目前FDA批準了四種療法,但復發率仍然很高,亟待新的治療靶點和新藥物出現。

MMRF已經開始與Plexxicon討論,關于PLX4032在多發性骨髓瘤患者上的臨床試驗。由于候選藥物已經完成了在黑色素瘤患者上的安全試驗,那么抑制劑的開發可能直接跳至II期臨床試驗。


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