來自上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院，上海巴斯德研究所的研究人員合作揭示了慢性丙型肝炎患者治療失敗過程中丙型肝炎病毒的變異和進(jìn)化特征，這一研究成果公布在國際《感染、遺傳和進(jìn)化》雜志（Infection, Genetics and Evolution）上。

這項(xiàng)研究由上海巴斯德研究所鐘勁研究組與上海瑞金醫(yī)院感染科謝青教授研究組合作，將臨床研究與基礎(chǔ)研究進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)合。文章第一作者是瑞金醫(yī)院與巴斯德研究所聯(lián)合培養(yǎng)博士生項(xiàng)曉剛。Infect Genet Evol.雜志審稿人對此工作給與高度評價(jià)，認(rèn)為這類長期治療隨訪的關(guān)于HCV病毒變異和進(jìn)化的研究目前尚無報(bào)道并且非常難得，具有原創(chuàng)性和重要價(jià)值。

HCV感染是導(dǎo)致慢性肝炎相關(guān)的慢性肝病、肝硬化、終末期肝病和肝癌的主要原因，同時(shí)也是肝移植的一個(gè)重要指證。世界衛(wèi)生組織報(bào)道的全球HCV感染率超過3%，估計(jì)感染人口接近1.8億人。在中國，感染率超過3.2%，感染人口接近4100萬。HCV感染人體后，超過85%的感染者會轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿腥尽Ｆ瘢詿o有效的疫苗預(yù)防HCV感染，僅有的治療方案就是干擾素聯(lián)合利巴韋林進(jìn)行為期半年到一年的治療。來自西方國家的數(shù)據(jù)顯示，在HCV基因1型的患者中，治療有效率（達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答）約為50%；而HCV基因2型、3型的感染者有效率能夠達(dá)到75-80%。HCV基因1型是中國最主要的HCV流行基因型，被列入典型的“難治性丙型肝炎”范疇。抗病毒治療失敗一般分為以下3種類別：完全無應(yīng)答、治療中反彈和停藥后復(fù)發(fā)。遺憾的是，干擾素治療失敗的分子機(jī)制至今仍然不明確。

在這篇文章中，研究人員通過對兩例不同類別的干擾素治療失敗的慢性丙肝患者進(jìn)行長期隨訪，從病毒學(xué)角度深入研究了各隨訪時(shí)間點(diǎn)丙型肝炎病毒（HCV）全長基因序列的變異和進(jìn)化情況。結(jié)果提示治療中反彈（breakthrough）患者中HCV的變異有可能是丙肝治療失敗的重要因素，這一發(fā)現(xiàn)將有助于進(jìn)一步揭示難治性丙型肝炎的分子機(jī)制，為改善臨床療效提供新的思路。

這項(xiàng)研究將臨床研究與基礎(chǔ)研究進(jìn)行系統(tǒng)的結(jié)合。通過對兩例完全無應(yīng)答和治療中反彈的治療失敗的慢性丙肝患者進(jìn)行了5年長期隨訪，系統(tǒng)地收集了患者的臨床資料及血清標(biāo)本，深入研究了各隨訪時(shí)間點(diǎn)HCV全長基因序列的變異和進(jìn)化情況。發(fā)現(xiàn)治療中反彈患者的HCV變異率明顯高于完全無應(yīng)答患者，而且這些變異主要發(fā)生在干擾素治療期間，大多數(shù)變異在停藥后都保留下來了，提示這些變異可能對HCV的病毒適應(yīng)性（viral fitness）影響不大，但卻能夠幫助HCV在干擾素治療壓力下生存，有可能是治療失敗的關(guān)鍵因素。該研究提示病毒學(xué)因素在難治性丙型肝炎的治療中不可忽視，并為丙肝患者新型抗病毒藥物靶點(diǎn)的選擇提供了新的方向。