Nature子刊揭示巨噬細胞功能的關鍵分子開關
日期:2011-01-18 14:46:14
炎癥反應是機體用于對抗感染、組織損傷等有害刺激的一種重要防御機制,但是在很多情況下過度的炎癥本身就會對機體造成損害。類風濕性關節炎就是由于關節滑膜炎持久反復發作所致的一種慢性全身性自身免疫性疾病。滑膜炎持久反復發作會導致患者關節內軟骨和骨破壞,關節功能障礙,甚至殘廢。血管炎病變累積全身各個器官。一直以來科學家們對于這類疾病中導致過度炎癥反應的病因并不明了。
過去的研究曾證實免疫系統中的巨噬細胞可通過釋放化學信號來改變其他細胞的行為或促進或是抑制炎癥反應。在新研究中英國倫敦帝國理工學院的科學家們證實IRF5蛋白可在巨噬細胞中發揮重要的分子開關作用調控巨噬細胞促進或是抑制炎癥反應。
英國倫敦帝國理工學院的研究人員從前曾提出過一種抗TNF(腫瘤壞死因子)治療策略。TNF是一種由免疫細胞釋放的重要信號化合物可刺激機體產生炎癥反應。現在抗TNF類藥物已被廣泛運用于治療類風濕性關節炎。然而目前仍有約30%的類風濕性關節炎患者對抗TNF藥物不產生反應,從而迫切需要研究者們開發出更廣泛有效的治療策略。
論文的資深作者、倫敦帝國理工學院肯尼迪風濕病學研究所Irina Udalova博士說道:“疾病通常可以導致某些特殊類型的細胞中的基因表達開啟或關閉。了解這一開關轉換機制對于設計出抑制有害細胞反應的靶向策略具有關鍵的意義。”
“我們的研究結果表明IRF5在一種關鍵的免疫細胞中發揮總開關功能,對這些細胞中的基因表達譜起決定作用。這真是令人興奮的發現,表明設計出干擾IRF5功能的分子或可成為一種新型抗炎策略,”Irina Udalova說。
Udalova博士和她的博士學生Thomas Krausgruber起初在基因關聯研究中發現IRF5基因變異與自身免疫性疾病的發病風險有著直接的聯系,這促使他們開始研究IRF5在炎癥控制中的作用。
研究人員利用病毒載體將IRF5基因轉導到實驗室培養的人類巨噬細胞中促使這些巨噬細胞表達更多的IRF5。Udalova發現在導入IRF5表達載體后,原本顯示抗炎特征的巨噬細胞轉而開始促進炎癥。而當研究人員再度用合成分子阻斷促炎巨噬細胞中的IRF5時則導致細胞中促進炎癥反應的信號生成減少。在IRF5缺陷的基因工程小鼠中,研究人員證實這些小鼠僅能產生較低水平的促炎化學信號。
“研究結果表明IRF5可對促炎癥反應基因和抑制炎癥反應基因發揮雙重調控作用,從而為人類免疫疾病指明了新的治療方向,”Udalova說道:“通過阻斷巨噬細胞生成IRF5而抑制機體免疫反應,可用于治療多種自身免疫性疾病例如類風濕性關節炎、炎性腸病、紅斑狼瘡以及多發性硬化癥等。反之,提高巨噬細胞中IRF5蛋白水平則可幫助治療那些免疫系統受損的患者。”
目前Udalova研究小組還無法確定IRF5是通過直接影響DNA或是與其他相關蛋白互作而實現對各類基因的調控的。研究人員已計劃在接下來的實驗中針對IRF5在分子水平上的作用機制,以及與相關蛋白質的相互作用展開研究。
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