Cell創(chuàng)刊于1976年，現(xiàn)已成為世界自然科學(xué)研究領(lǐng)域最著名的期刊之一，并陸續(xù)發(fā)行了十幾種姊妹刊，在各自專業(yè)領(lǐng)域里均占據(jù)著舉足輕重的地位。Cell以發(fā)表具有重要意義的原創(chuàng)性科研報告為主，許多生命科學(xué)領(lǐng)域最重要的發(fā)現(xiàn)都發(fā)表在Cell上。本月《Cell》前十名下載論文為：

1. The MAD-Related Protein Smad7 Associates with the TGFβ Receptor and Functions as an Antagonist of TGFβ Signaling
Hidetoshi Hayashi, Shirin Abdollah, Yubin Qiu, Jiexing Cai, Yong-Yao Xu, Brian W Grinnell, Mark A Richardson, James N Topper, Michael A Gimbrone, Jeffrey L Wrana et al.

轉(zhuǎn)化生長因子-β (transformation growth factor-β, TGF-β)是一類在結(jié)構(gòu)上相關(guān)的轉(zhuǎn)化生長因子, 目前發(fā)現(xiàn)在哺乳動物有超過30個細(xì)胞因子可能屬于TGF-β 超家族。它們廣泛參與各種細(xì)胞作用, 并因此在胚胎發(fā)育與維持組織平衡中發(fā)揮重要功能。TGF-β超家族可以通過依賴或不依賴 Smad 蛋白的方式傳遞信號，其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程受到多層次的精確調(diào)控。其中, 抑制性 Smad蛋白(inhibitory Smads, I-Smads), 包括 Smad6 和 Smad7, 是 TGF-β/BMP 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控分子, 并且介導(dǎo) TGF-β/BMP 信號與其它信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間crosstalk。根據(jù)生化實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果, Smad7是 TGF-β 超家族廣譜的抑制劑, 而Smad6主要是特異性針對BMP亞家族的。

2. Paternally Induced Transgenerational Environmental Reprogramming of Metabolic Gene Expression in Mammals
Benjamin R. Carone, Lucas Fauquier, Naomi Habib, Jeremy M. Shea, Caroline E. Hart, Ruowang Li, Christoph Bock, Chengjian Li, Hongcang Gu, Phillip D. Zamore et al.

我們的健康不僅由我們自己的飲食決定，而且最新的研究證明也由我們的父親的飲食決定。來自美國麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院，以色列希伯來大學(xué)等處的研究人員發(fā)現(xiàn)父親不良飲食習(xí)慣，比如高脂肪飲食，會增加孩子得糖尿病、心臟病的幾率，這是表觀遺傳學(xué)研究的又一新成果。

表觀遺傳學(xué)（epigenetics）又稱為實(shí)驗(yàn)遺傳學(xué)、化學(xué)遺傳學(xué)、特異性遺傳學(xué)、后遺傳學(xué)、表遺傳學(xué)和基因外調(diào)節(jié)系統(tǒng)，它是生命科學(xué)中一個普遍而又十分重要的新的研究領(lǐng)域。它不僅對基因表達(dá)、調(diào)控、遺傳有重要作用，而且在腫瘤、免疫等許多疾病的發(fā)生和防治中亦具有十分重要的意義。它是生命科學(xué)中近年來的一個突出進(jìn)展，具有十分廣泛深刻研究和應(yīng)用前景。

在這項(xiàng)研究中，研究人員分別給兩只雄性小鼠喂食不同的食物，而雌性的小鼠食物相同，之后讓他們交配，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吃入低蛋白類食物的雄性小鼠的后代，脂肪和膽固醇表達(dá)基因較多，這會增加心臟病的發(fā)病幾率。這一研究提示我們，從優(yōu)生學(xué)方面考慮，不僅母親需要注意飲食，而且父親也要多加留意自己攝入的食物。

3. Breaking the Diffraction Barrier: Super-Resolution Imaging of Cells
Bo Huang, Hazen Babcock, Xiaowei Zhuang

傳統(tǒng)光學(xué)顯微鏡受限于光的波長，對于200nm以下的小東西只能搖頭興嘆。雖然電子顯微鏡可以達(dá)到納米級的分辨率，但通電的結(jié)果容易造成樣品的破壞，因此能觀測的樣本也相當(dāng)有限。分子生物學(xué)家雖然可以做到把若干想觀察的蛋白質(zhì)貼上熒光卷標(biāo)，但這些蛋白質(zhì)還是經(jīng)常擠在一塊，在顯微鏡下分不出誰是誰。

這幾年高分辨率熒光顯微鏡跨越了一大步，使得研究者可以從納米級觀測細(xì)胞突起的伸展，從而宣告200—750納米大小范圍的模糊團(tuán)塊的時代結(jié)束了。比如利用光敏定位顯微鏡：PALM可以用來觀察納米級生物，相較于電子顯微鏡有更清晰的對比度，如果給不同蛋白接上不同的熒光標(biāo)記，就能用來進(jìn)一步研究蛋白質(zhì)間的相互作用。

莊小威研究組一直在研究如何用光敏開關(guān)探針來實(shí)現(xiàn)單分子發(fā)光技術(shù)。他們希望能用光敏開關(guān)將原本重疊在一起的幾個分子圖像暫時分開，這樣就能獲得單分子圖像，從而提高分辨率。

2004年莊小威研究組偶然發(fā)現(xiàn)某種花青染料具有光控開關(guān)，也就是說，通過使用不同顏色的光，可以隨意地把它們激活成熒光狀態(tài)和失活成黑暗狀態(tài)。自此莊小威生開始研究這些光控探針，用它們來短暫地分離個體分子在空間上的重疊影像從而提高分辨率。

之后這一研究組在Nature Methods雜志上發(fā)表，命名了一種隨機(jī)光學(xué)重建顯微鏡（stochastic optical reconstruction microscopy, STORM）。使用STORM可以以20nm的分辨率看到DNA分子和DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體分子。這一方法基于光子可控開關(guān)的熒光探針和質(zhì)心定位原理，在雙激光激發(fā)下熒光探針隨機(jī)發(fā)光，通過分子定位和分子位置重疊重構(gòu)形成超高分辨率的圖像，其空間分辨率目前可達(dá)20nm。STORM雖然可以提供更高的空間分辨率，但成像時間往往需要幾分鐘，同時還不能滿足活體實(shí)時可視的成像的需要，發(fā)展空間很大。

4. Short Telomeres and Stem Cell Exhaustion Model Duchenne Muscular Dystrophy in mdx/mTR Mice
Alessandra Sacco, Foteini Mourkioti, Rose Tran, Jinkuk Choi, Michael Llewellyn, Peggy Kraft, Marina Shkreli, Scott Delp, Jason H. Pomerantz, Steven E. Artandi et al.

長久以來科學(xué)家們都認(rèn)為杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）是由于dystrophin單基因突變而引起的一種破壞性疾病。Dystrophin蛋白在維持肌肉完整性中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用；當(dāng)機(jī)體缺失Dystrophin時，肌肉則極其容易受到損害。然而近日來自斯坦福大學(xué)的研究人員在Cell雜志上發(fā)表論文稱當(dāng)骨骼肌干細(xì)胞不再發(fā)揮修復(fù)功能時，疾病的癥狀才會顯現(xiàn)。從而表明杜氏肌營養(yǎng)不良癥實(shí)質(zhì)上可能是一種干細(xì)胞疾病。

這項(xiàng)研究表明杜氏肌營養(yǎng)不良癥并不僅僅是一種dystrophin缺乏性單基因遺傳病，它還是一種干細(xì)胞疾病，這意味著要成功地治療這種疾病不能僅僅靶向肌纖維，可能還需要靶向肌肉干細(xì)胞。

這一新發(fā)現(xiàn)對研究人員找到疾病的治療方法和最適當(dāng)?shù)闹委煏r間具有重要的意義，它預(yù)示著僅僅采用鍛煉肌肉或增強(qiáng)肌肉功能的治療方法，而無視干細(xì)胞的作用將有可能導(dǎo)致失敗，甚至可能加速疾病惡化。

5. Kinase Associated-1 Domains Drive MARK/PAR1 Kinases to Membrane Targets by Binding Acidic Phospholipids
Katarina Moravcevic, Jeannine M. Mendrola, Karl R. Schmitz, Yu-Hsiu Wang, David Slochower, Paul A. Janmey, Mark A. Lemmon 


6. Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development
Philip J. Stephens, Chris D. Greenman, Beiyuan Fu, Fengtang Yang, Graham R. Bignell, Laura J. Mudie, Erin D. Pleasance, King Wai Lau, David Beare, Lucy A. Stebbings et al.

英國科學(xué)家找到了“急性癌癥”的形成原因：細(xì)胞內(nèi)的染色體發(fā)生“爆炸”破壞了DNA，從而讓人有可能在短時間內(nèi)患上癌癥。

傳統(tǒng)理論認(rèn)為癌癥是人體經(jīng)歷成千上萬次的細(xì)胞突變后，慢慢演化的結(jié)果。但英國著名的疾病研究機(jī)構(gòu)桑格研究所的新發(fā)現(xiàn)推翻了這種看法。這暗示了不管人們怎么努力保持身體健康，也不能保證命運(yùn)不會拿他們開玩笑。同時還說明了為什么有些人在體檢時根本沒發(fā)現(xiàn)癌癥痕跡，但數(shù)月后突然就被診斷患上這種疾病了。

桑格學(xué)院的科學(xué)家是通過研究750個腫瘤的遺傳缺陷后得出以上結(jié)論的。其中大部分的案例都與傳統(tǒng)理論相符，染色體的損壞是常年累積的結(jié)果。然而，其中至少有1/40的腫瘤不符合“標(biāo)準(zhǔn)模式”，有的染色體似乎是在一夜之間遭到破壞的。

7. Wnt Signaling Requires Sequestration of Glycogen Synthase Kinase 3 inside Multivesicular Endosomes
Vincent F. Taelman, Radoslaw Dobrowolski, Jean-Louis Plouhinec, Luis C. Fuentealba, Peggy P. Vorwald, Iwona Gumper, David D. Sabatini, Edward M. De Robertis

近日加州大學(xué)洛杉磯分校強(qiáng)生綜合癌癥中心的研究人員在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)Wnt細(xì)胞信號可以引起細(xì)胞內(nèi)膜隔絕一種在蛋白質(zhì)降解中發(fā)揮關(guān)鍵作用的酶GSK3，通過抑制GSK3的功能從而影響細(xì)胞內(nèi)大量蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性。

在新研究中，研究人員證實(shí)Wnt 信號可啟動GSK3從胞質(zhì)隔離進(jìn)入多泡體，從而與它的胞質(zhì)底物分離，導(dǎo)致GSK3活性抑制。研究人員進(jìn)而通過冷免疫球蛋白顯微鏡檢查證實(shí) GSK3隔離導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)大量的蛋白質(zhì)半衰期延長。研究結(jié)果表明多泡體是Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的必需元件。

8. C/EBPβ Controls Exercise-Induced Cardiac Growth and Protects against Pathological Cardiac Remodeling
Pontus Boström, Nina Mann, Jun Wu, Pablo A. Quintero, Eva R. Plovie, Daniela Panáková, Rana K. Gupta, Chunyang Xiao, Calum A. MacRae, Anthony Rosenzweig et al.

人們都知道鍛煉身體可以促進(jìn)新陳代謝，有益于心血管健康，但此前科學(xué)家對運(yùn)動究竟如何影響心臟卻所知甚少。美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員日前報告說，他們首次從分子水平發(fā)現(xiàn)運(yùn)動有益心臟健康的機(jī)理，這一發(fā)現(xiàn)將有助于開發(fā)出治療心血管疾病的新療法。

研究人員通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常運(yùn)動可以使小鼠體內(nèi)的C／EBPb轉(zhuǎn)錄因子水平顯著下降，其結(jié)果會促進(jìn)小鼠心臟肌肉細(xì)胞增殖，有益于心臟生長。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)C／EBPb水平較低的小鼠對心力衰竭具有抵抗能力。

研究人員表示，這項(xiàng)研究對心臟肌肉再生的潛力有了深入理解。參與研究的哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授安東尼·羅森茨魏希表示，通過這項(xiàng)研究可以開發(fā)出針對那些無法運(yùn)動的心臟病患者的療法。

9. A Tissue-Specific Atlas of Mouse Protein Phosphorylation and Expression
Edward L. Huttlin, Mark P. Jedrychowski, Joshua E. Elias, Tapasree Goswami, Ramin Rad, Sean A. Beausoleil, Judit Villén, Wilhelm Haas, Mathew E. Sowa, Steven P. Gygi 

10. Identification of Candidate IgG Biomarkers for Alzheimers Disease via Combinatorial Library Screening
M. Muralidhar Reddy, Rosemary Wilson, Johnnie Wilson, Steven Connell, Anne Gocke, Linda Hynan, Dwight German, Thomas Kodadek