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納米生物共軛技術(shù)縮小大腦腫瘤

日期:2011-01-04 09:49:09

    神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最致命的癌癥類型,并且可供選擇的治療方法非常有限。如今,美國和德國科學家研制出一種多功能的納米生物共軛技術(shù),從而具有了運送反義寡核苷酸(AONs)穿越血腦屏障(BBB)和血腦腫瘤屏障(BTB)的能力,并將其有效載荷瞄準了腫瘤,這是為了受體調(diào)節(jié)的細胞攝取,胞內(nèi)體逃逸并釋放進入細胞質(zhì)。利用這一技術(shù),研究人員在人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤的異種移植小鼠模型中展示了對顱內(nèi)腫瘤生長的戲劇性的抑制作用。

    納米生物共軛技術(shù)設(shè)計中的主要局限在于生物降解性、毒性、免疫原性,以及向細胞質(zhì)傳遞藥物的能力。通過建立基于聚蘋果酸(PMLA)——源自黏液菌多頭絨泡菌的一種無毒、無免疫原性的聚合物——的一種普適的藥物傳輸平臺,這些挑戰(zhàn)得到了解決。

    為了幫助藥物傳輸穿越BTB,美國洛杉磯Cedars-Sinal醫(yī)學中心的Hui Ding與同事將使抗體共價連接到聚合物的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體作為目標(在異種移植試驗中,這涉及到抗小鼠和抗人類轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體的串聯(lián)耦合)。這一結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)通過穿胞作用跨越BTB,并直接進入腫瘤細胞,在那里它經(jīng)歷了由受體調(diào)節(jié)的內(nèi)吞作用。一種依賴于pH的胞內(nèi)體逃逸單元——基于一種細菌溶原性三亮氨酸肽 ——被加入這一結(jié)構(gòu),以促進逃逸物進入細胞質(zhì),并防止隨后在溶酶體中降解。一種跟蹤染料和優(yōu)化溶解度的成分也同時被加入。最終,兩種不同AONs的有效載荷,即針對層粘連蛋白-411——其在腫瘤新生血管中有過度表達,并在血管生成中扮演了一個角色,但用常規(guī)方法很難抑制——的α4,β1亞基,被附著在一種二硫化物環(huán)狀物上,后者是在細胞質(zhì)中由谷胱甘肽分裂的。

    在體外試驗進行的納米生物共軛導致了有效的細胞攝取和胞內(nèi)釋放,并破壞了層粘連蛋白-411的產(chǎn)生。骨架和AONs的雙重標記表現(xiàn)出了胞內(nèi)體中的共定位,這減少了3個小時的潛伏期,意味著胞內(nèi)體逃逸和AONs的細胞質(zhì)釋放。對經(jīng)過治療的小鼠的大腦切片進行的顯微分析表明了這一構(gòu)造在大腦腫瘤中的集聚,以及對層粘連蛋白-411表達的破壞。經(jīng)過8輪的每3天一次的靜脈注射,接受治療的小鼠的腫瘤比對照組小鼠小了90%,并且它們的血管類似于健康腦組織的血管。與具有一個組成型激活胞內(nèi)體逃逸單元的結(jié)構(gòu)相比,pH值受限制的膜分解作用被證明增加了生物利用度以及減少了細胞毒性,導致了療效的顯著提高。研究人員在最近出版的美國《國家科學院院刊》上報告了這一成果。

   這些試驗證明了PMLA為瞄準特定腫瘤,以及精確的細胞內(nèi)抑制劑傳遞提供了一個令人興奮的平臺,并證明了層粘連蛋白-411可以作為一個神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療的靶點。研究人員指出,基于PMLA的投遞系統(tǒng)符合安全性和有效性的標準,并且這一系統(tǒng)的變種或許也能夠為其他神經(jīng)退行性疾病,例如多發(fā)性硬化癥或阿爾茨海默氏癥提供有希望的治療方法。

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