在過去的幾年里，全球的研究人員都將對于非編碼調(diào)控RNA的研究集中在小RNAs上。研究證實在幾乎所有的真核模型生物中microRNAs都參與調(diào)控了轉(zhuǎn)錄后基因沉默。酵母中的小干擾RNA(si RNAs)也被證實在轉(zhuǎn)錄基因沉默中發(fā)揮了重要作用。

    受到這些研究結(jié)果的激勵，美國賓州Wistar研究院的Ramin Shiekhattar研究小組從7年前開始在哺乳動物系統(tǒng)中尋找調(diào)控轉(zhuǎn)錄的小RNAs。對于過去幾年開展的研究工作，Shiekhattar總結(jié)道： “盡管我們很努力地尋找，然而對于小RNAs或是在轉(zhuǎn)錄基因沉默中調(diào)控小RNAs作用的結(jié)構(gòu)我們?nèi)灾跎佟＝陙硪恍┭芯孔C實較長的RNAs與印記和X 染色體失活有關(guān)，因而我們決定轉(zhuǎn)而尋找和研究調(diào)控轉(zhuǎn)錄的長鏈非編碼RNAs。”

    研究人員面臨的第一個問題就是選擇哪條非編碼RNA進(jìn)行研究。來自西班牙基因組調(diào)控中心的Roderic Guigo幫助Shiekhattar研究小組設(shè)定了選擇標(biāo)準(zhǔn)。Guigo是DNA元素百科全書協(xié)會的研究人員，其主要工作是參與完成GENCODE計劃。GENCODE計劃旨在注釋人類基因組包括蛋白質(zhì)編碼和非編碼位點的所有基因的特征。

    2007年，GENCODE注釋涵蓋了三分之一的人類基因組，從大約2000個位點中獲得了3000個轉(zhuǎn)錄物。現(xiàn)在GENCODE注釋已經(jīng)涵蓋了70%的人類基因組，其中包含了大約6000個位點的7000個長鏈非編碼RNAs。預(yù)計到GENCODE注釋完成時將擴展到大約12000個非編碼轉(zhuǎn)錄物。

    科學(xué)家們首先對當(dāng)時掌握的3000個非編碼轉(zhuǎn)錄物進(jìn)行了篩查，證實這些轉(zhuǎn)錄物在不同的組織中表達(dá)。然后研究人員開始著手開展功能的研究。“我原本認(rèn)為這些非編碼RNAs有可能會對鄰近的基因產(chǎn)生某種沉默效應(yīng)，”Shiekhattar說。

    研究人員利用siRNAs敲除選擇的非編碼RNAs，然而研究人員發(fā)現(xiàn)在12項試驗中有7項的數(shù)據(jù)與他們預(yù)期的相反，即隨著非編碼RNA減少其鄰近編碼基因的表達(dá)亦減少，這表明非編碼RNA在此處充當(dāng)?shù)氖窃鰪娮佣且种谱印４送庋芯咳藛T在snail轉(zhuǎn)錄因子家族（在上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中發(fā)揮關(guān)鍵作用）附近發(fā)現(xiàn)了一個非編碼RNA。研究人員證實所有受到這個非編碼RNA調(diào)控的基因同樣受snai1調(diào)控，表明這個非編碼RNA是通過snai1轉(zhuǎn)錄因子而發(fā)揮它的功能的。然而目前Shiekhattar研究小組還無法解析其具體機制，他們期待能在不久的將來揭開這一謎底。

    Shiekhattar認(rèn)為要確定非編碼轉(zhuǎn)錄物的功能，還必須獲得更多的生物學(xué)數(shù)據(jù)。例如在基因小鼠中證實這些分子的重要性。盡管目前研究人員尚未在疾病中發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)的非編碼轉(zhuǎn)錄物異常，Shiekhattar確信這一現(xiàn)象必然存在。而檢測它的第一步就是要更深入地觀察編碼這些轉(zhuǎn)錄物基因組區(qū)域以確定是否存在一些染色體斷裂點或疾病相關(guān)的單核苷酸多肽或是拷貝數(shù)變異。