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線粒體調節NLRP3炎癥小體

日期:2010-12-06 14:43:57

天然免疫(natural immunity)指個體出生時即具備的免疫能力,是抵抗病原微生物感染的第一道防線。天然免疫主要通過模式識別受體(pattern recognition receptor,PRR)來識別病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)。 NLRP3是PRR大家族中Nod樣受體亞家族成員之一,在激活之后能夠通過與接頭蛋白相互作用,活化半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1),形成蛋白復合物“炎癥小體(inflammasome)”,進而對Pro-IL-1β等底物進行切割使其成熟并釋放到胞外發揮功能。盡管研究發現許多PAMP與DAMP(損傷相關分子模式)能夠活化NLRP3炎癥小體,但是其調控過程仍不十分清楚。

  2010年12月1日,《Nature》雜志發表了來自瑞士科學家Jurg Tschopp研究組的最新成果。Jurg Tschopp是享譽世界的炎癥小體和IL-1研究的科學家,他與Kate Schroder是該領域的領跑者和掌門人,經常見二人合著或分著綜述在CNS上。這次,Jurg Tschopp研究組發現線粒體來源的活性氧(ROS)是調控NLRP3炎癥小體活化的關鍵信號。同時發現自噬(autophagy)及其線粒體自噬(mitophagy)調控了線粒體的質量,減少受損的線粒體數目,從而防止了ROS誘導的NLRP3炎癥小體活化。自噬缺失的細胞加劇了NLRP3炎癥小體活化。進一步表明線粒體的電壓依賴性陰離子通道蛋白(voltage-dependent anion channel,VDAC)調控了線粒體ROS的產生以及NLRP3炎癥小體的活化。本研究對于解釋為什么炎癥疾病常伴有線粒體損傷提供了新證據。實際上Jurg Tschopp研究組在今年早期的《Nature Immunol》雜志上已發文提示線粒體TXNIP蛋白調控了ROS誘導的NLRP3炎癥小體活化。這次《Nature》雜志的這篇文章進一步將細胞自噬這個國際研究熱點和基本的細胞應激機制引入到線粒體介導的NLRP3炎癥小體活化。然而,我們應該清楚的看到最早關于自噬是NLRP3炎癥小體活化的負調控機制的文章來自日本科學家2008年發表在《Nature》的報道,該報道表明體內外缺失自噬調節基因Atg16L1導致了NLRP3炎癥小體活化。2008年同期《Nature》還報道了Atg16L1在一種胃腸道的慢性非特異性炎癥性疾病克羅恩病(Crohn病)的重要作用。短短兩年內,Atg16L1與炎癥相關性疾病的基礎和臨床研究呈爆發式增長。

  本研究提到了VDAC是線粒體調節NLRP3炎癥小體活化的關鍵調控蛋白。但是今年早期《Nature Cell Biology》發表的一篇目前已高引用率的文章表明VDAC1是線粒體自噬的負調控蛋白,表明抑制VDAC1的表達減少了線粒體自噬的發生。但是這次Jurg Tschopp的研究發現抑制線粒體自噬導致了NLRP3炎癥小體活化,而抑制VDAC表達也抑制了NLRP3炎癥小體活化。這無疑在理論上存在一定沖突。另一個爭論的焦點是自噬與炎癥的關系,一方面認為自噬促進炎癥,另一方面認為自噬抑制炎癥。例如PRR家族的另一明星成員Toll樣受體4(TLR4)識別脂多糖(LPS),調節炎癥信號通路和相關疾病。TLR4缺失減少了炎癥發生。然而最早關于PRR與自噬的研究是發表在2007年《Immunity》上關于LPS誘導自噬是TLR4依賴性的報道(參考文獻8)。同年《Nature》上繼續報道了TLR家族緊密聯系了自噬與吞噬(phagocytosis)兩個過程(參考文獻9)。最后有關線粒體與炎癥的話題也是最近的熱點話題,另一重要和高引用的文章是2010年《Nature》報道線粒體損傷釋放的DNA促進了炎癥(參考文獻10)。

  總之,科學的爭論始終不休,有人說YES的時候,就有人說NO。借用非誠勿擾孟非主持人的一句話,同是男嘉賓,但“這一款又不同”。科學研究何嘗不是這樣,每個實驗室的研究模型不同,即使同一個模型在細節上還存在偏差。因此科學研究成果都是相對真理的反應,任何評論和綜述都可能加劇偏差和誤導,請結合原文和自己專業謹慎閱讀,不對指正。


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