帕金森氏病的新信號途徑
日期:2010-09-16 13:30:06
近日哥倫比亞大學醫學中心的研究人員發現了一條與帕金森氏病相關的新分子信號途徑并指出了可用于治療該疾病的現有藥物。
研究人員證實多胺信號可引起神經元毒性蛋白質積聚從而導致神經元功能損害,最終發生神經元壞死。雖然從前的研究發現帕金森氏病患者存在高水平的多胺,新研究第一次證實了多胺升高以及對帕金森氏病的調控機制。此外研究人員證實降多胺藥物可對帕金森氏病小鼠起保護作用。論文在線發表在《美國科學院院報》(PNAS)雜志上。
“這是令人感到興奮的發現,它表明有可能利用現有的藥物進行疾病治療,”該研究的發起人Scott A. Small說:“此外,通過檢測血液和脊髓液中的多胺可對帕金森氏病進行早期診斷?!?
目前對帕金森氏病的治療僅有助于緩解某些疾病癥狀,但不能阻止毒性蛋白質積聚以及神經元壞死。降多胺藥物的檢測已進入1期和2期臨床試驗階段。然而藥物是否能通過血腦屏障還需要更多的檢測來進行確定。如果藥物能夠降低大腦中多胺水平,它們將為減緩帕金森氏病的發展開辟新的道路。
帕金森氏病基金會研究計劃負責人James Beck博士說:“該研究發展迅速,為更好地治療帕金森氏病開辟了新的道路?!?/P>
雖然罕見遺傳性帕金森氏病存在許多細胞缺陷,但大部分帕金森氏病都是由腦神經元未知的改變引起的。研究人員利用高分辨腦顯像技術在大腦中發現了一些可導致阿爾茨海默病惡化的新分子。
圖像顯示帕金森氏病患者存在腦干缺陷
Nicole Lewandowski博士利用高分辨磁共振成像(fMRI)對帕金森氏病患者的腦干區域進行了掃描,掃描顯示患者的某一腦干區域持續失活。研究人員進而對帕金森氏病患者的腦組織進行檢測發現了與腦干成像差異有關的蛋白質。
“我們發現了SAT1蛋白,”Small博士說:“SAT1是一種輔助破壞多胺的酶。以前的研究證實帕金森氏病患者通常大腦中多胺的水平較高,因此我們推測SAT1和多胺與帕金森氏病的發病有關。”
三組實驗證實多胺是致病原因
為了驗證他們的發現,研究人員在酵母、小鼠和人身上進行了三個獨立實驗研究。
酵母實驗顯示多胺促進了活細胞內帕金森氏病相關毒性蛋白的積聚。研究發現產生帕金森氏病相關毒性蛋白的酵母細胞在多胺水平增高時更快速死亡。此外通過篩查帕金森氏病毒素的調控因子,其他一些與多胺運輸相關的基因也被鑒定出來。
在小鼠研究中,研究者發現了哺乳動物大腦中SAT1、多胺與帕金森毒素的聯系。實驗證實靶向SAT1的藥物能夠減緩帕金森氏病的發展。通過藥物增強SAT1活性可降低多胺水平,導致帕金森毒素下降并緩解疾病引起的腦損傷。
對帕金森氏病患者的遺傳研究進一步證實多胺可促進人類帕金森氏病的發展。研究人員檢測了100個帕金森氏病患者SAT1基因,并對800個受試者(其中389個帕金森氏病患者,408個對照者)進行了基因分型從而找到了一個新的遺傳變異。
“盡管這個變異在帕金森氏病患者中是非常罕見的,但是它進一步的證實了多胺信號的缺陷可能導致了疾病的發生?!盨mall博士說。
Small博士現在正在檢測現有的降多胺藥物,看是否存在可通過血腦屏障的化合物。假如藥物能夠通過血腦屏障將使得給藥更加容易(例如口服給藥)。
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