兩項(xiàng)華裔科學(xué)家研究組癌癥成果
日期:2010-08-19 15:49:09
8月17日出版的著名癌癥研究期刊《Cancer Cell》公布了兩個(gè)華裔研究組癌癥研究的最新成果:HER2抗體抗腫瘤效應(yīng)的最新免疫機(jī)制,以及致癌基因MDM2的調(diào)控基因。
芝加哥大學(xué)和生物物理研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了HER2抗體抗腫瘤效應(yīng)的最新免疫機(jī)制,為在臨床上更加合理有效地聯(lián)合使用HER2抗體和化療藥物進(jìn)行腫瘤治療,提供了新的理論基礎(chǔ)。
乳腺癌是嚴(yán)重影響女性健康的重要疾病之一,抗人類表皮生長因子受體-2(HER2)的抗體,已被用于臨床乳腺癌病人的治療。傳統(tǒng)認(rèn)為抗HER2抗體阻斷HER2受體信號導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡,而越來越多的研究顯示免疫在抗HER2抗體抗腫瘤作用中具有重要作用,但具體機(jī)制還很不清楚。
該研究以源于HER2轉(zhuǎn)基因小鼠的TUBO乳腺腫瘤細(xì)胞為模型,利用可以阻止TUBO上HER2信號的HER2抗體,真實(shí)模擬了臨床上HER2抗體的腫瘤治療作用。HER2抗體可以消除野生型小鼠腫瘤,而對免疫缺陷小鼠則幾乎喪失抗腫瘤作用,這一結(jié)果直接證明了HER2抗體所介導(dǎo)的抗瘤效應(yīng)依賴于適應(yīng)性免疫反應(yīng)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),HER2抗體可以增強(qiáng)腫瘤特異性CD8+ T細(xì)胞的功能和腫瘤特異的記憶性T細(xì)胞反應(yīng);HER2抗體抗瘤效應(yīng)需要釋放大量危險(xiǎn)信號HMGB-1,來活化天然性免疫反應(yīng)MyD88信號,進(jìn)而啟動(dòng)適應(yīng)性免疫反應(yīng)。此外,研究發(fā)現(xiàn)化療藥物和HER2抗體聯(lián)合應(yīng)用時(shí),治療順序不同會(huì)導(dǎo)致相反的記憶性抗腫瘤反應(yīng),這為臨床優(yōu)化HER2抗體的聯(lián)合應(yīng)用提供了重要的理論依據(jù)。
另外來自哈佛大學(xué)的魏文意(Wenyi Wei,音譯)博士研究組發(fā)現(xiàn)了調(diào)控著致癌基因MDM2的基因,這一上游基因的新發(fā)現(xiàn)涉及了p53細(xì)胞信號傳導(dǎo)路徑,該發(fā)現(xiàn)可能指出了幫助殺死腫瘤的新的藥物靶標(biāo)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)還指出了可能的癌癥風(fēng)險(xiǎn)生物標(biāo)記,有朝一日它們可能有助于患者采取針對癌癥的預(yù)防措施。
研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)DNA受到破壞之后,MDM2后退,允許p53暫停細(xì)胞并進(jìn)行修復(fù),而當(dāng)MDM2重新出現(xiàn)后,p53消失,細(xì)胞周期恢復(fù)正常。然而,已知MDM2 也是一種致癌基因,因?yàn)镸DM2過多會(huì)完全制止p53,因此也就削弱了它的預(yù)防癌癥的能力。
MDM2并非簡單地逐漸消失,而是通過一對酶的聯(lián)合作用而積極地降解。其中一個(gè)酶稱為酪蛋白激酶I(CKI),當(dāng)細(xì)胞探測到DNA損傷的時(shí)候它會(huì)被激活,盡管這種激活的細(xì)節(jié)尚不很清楚。它的工作是讓MDM2磷酸化,這會(huì)引發(fā)MDM2被另一種酶beta-TRCP1破壞。beta-TRCP1通過用一種稱為遍在蛋白的小蛋白質(zhì)標(biāo)記MDM2從而起作用,這就像給一件不想要的家具貼上“垃圾”的標(biāo)簽。26S蛋白酶體然后就像垃圾收集者一樣清掃掉了MDM2,釋放出了p53的DNA修復(fù)工作。
這項(xiàng)新的研究定義了DNA損傷之后MDM2如何被蛋白質(zhì)降解所調(diào)控。盡管長久以來人們知道p53被激活了,這種情況發(fā)生的機(jī)制遠(yuǎn)遠(yuǎn)不那么清楚,這些類型的實(shí)驗(yàn)可能最終實(shí)現(xiàn)用治療來干預(yù)這一發(fā)生機(jī)制的方法。